Альдостерон уже давно служит фармакологической мишенью для лечения артериальной гипертензии. Таким образом, статья Freeman et al [1] и сопроводительная редакционная статья Azizi [2] в текущем номере журнала представляют большой интерес. Freeman с соавт. описывают испытание нового препарата под названием бакдростат, который ингибирует альдостеронсинтазу у пациентов с резистентной к лечению гипертензией.
Что такое гипертония и почему это важно?
Определение идеального или «нормального» артериального давления у взрослых, которое в настоящее время основано на данных популяционного уровня, представляет собой артериальное давление 120/80 мм рт. ст. или ниже [3, 4]. Гипертензия определяется как артериальное давление 130/80 мм рт. ст. или выше; это определение основано на данных эпидемиологических исследований и клинических испытаний, в которых изучалась взаимосвязь между более высоким кровяным давлением и серьезными сердечно-сосудистыми событиями [3, 4]. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, 116 миллионов взрослых в Соединенных Штатах, или 47% взрослых в популяции, имеют гипертонию. Распространенность артериальной гипертензии выше у мужчин по сравнению с женщинами, у неамериндных чернокожих взрослых по сравнению с неамериндными белыми или азиатскими взрослыми, и у жителей юго-востока США по сравнению с жителями остальной части страны [3, 4].
Проблема гипертензии важна, потому что она способствует неравенству в медицинском обслуживании, а неравенство в экономических ресурсах, условиях окружающей среды и доступе к медицинской помощи, несомненно, способствует повышению частоты гипертензии. Гипертензия связана с повышенным риском инсульта, ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний; сердечной недостаточности; мерцательной аритмии; хронической болезни почек; смерти [3, 4]. За последнее десятилетие смертность от гипертонии увеличилась на 34,2%; в 2020 г. гипертония была основной или сопутствующей причиной более чем 670 000 смертей, или 20% всех смертей в Соединенных Штатах [3, 4]. Кроме того, хотя артериальная гипертензия является модифицируемым фактором риска, только 24% взрослых с артериальной гипертензией адекватно контролируют артериальное давление, что определяется как артериальное давление менее 130/80 мм рт. ст. у лиц, получавших медикаментозное лечение и изменивших образ жизни. Эти цифры указывают на существенную неудовлетворенную потребность в эффективном лечении гипертонии.
Как определяется гипертензия, резистентная к лечению?
По ряду причин артериальное давление у пациента с артериальной гипертензией не может быть снижено до идеального целевого уровня, несмотря на применение антигипертензивных препаратов. Среди этих причин — несоблюдение режима приема назначенных лекарств, «гипертензия белого халата» (гипертензия, которая присутствует только во время визитов в клинику, но не в другое время), неправильное измерение артериального давления или одновременный прием лекарств или веществ, которые могут повышать артериальное давление. Терапевтически резистентная гипертензия определяется как артериальная гипертензия у пациента, который принимает три или более препарата, включая диуретики, для снижения артериального давления [5] и у которого исключен ошибочный диагноз (из-за несоблюдения режима лечения, неправильного измерения и т. д.).
Что вызывает резистентную к терапии гипертензию (в случае правильной диагностики)?
Резистентная к лечению артериальная гипертензия может быть связана с перегрузкой объемом, нелеченным синдромом обструктивного апноэ во сне и реноваскулярным заболеванием. Она также может возникнуть у пациентов с нарушениями гормональной регуляции, связанными с гиперпаратиреозом, заболеваниями щитовидной железы или редкими состояниями, такими как феохромоцитома, параганглиома или ренинома. Резистентная к терапии артериальная гипертензия также возникает у пациентов с невыявленным первичным альдостеронизмом (синдром Конна) или гиперкортицизмом (синдром Кушинга). У некоторых пациентов с резистентной к терапии гипертензией было обнаружено увеличение продукции альдостерона, даже если у них не было первичного альдостеронизма (рис. 1).
Является ли удержание натрия основным признаком резистентной к лечению гипертензии?
Да. Многие пациенты с резистентной гипертензией имеют солечувствительную гипертензию — состояние, при котором повышенное потребление натрия приводит к повышению артериального давления из-за удержания натрия и воды. Этот процесс происходит вследствие активации симпатической нервной системы, нарушающей подавление ренин-ангиотензин-альдостероновой системы; следовательно, повышается уровень альдостерона (рис. 1). Альдостерон увеличивает реабсорбцию натрия и, таким образом, пассивную реабсорбцию воды в дистальных канальцах нефрона, тем самым способствуя гипертензии. Хотя снижение потребления соли может снизить артериальное давление, этого обычно недостаточно для достижения нормотензии.
Можно ли направленно воздействовать на альдостерон и лечить резистентную гипертензию?
К счастью, да. Клиническое испытание PATHWAY-2 (The Prevention and Treatment of Hypertension with Algorithm-based Therapy–2) показало эффективность спиронолактона. Эти результаты подтверждают концепцию, согласно которой высокое потребление натрия с пищей и повышенный уровень альдостерона опосредуют резистентную к терапии гипертензию.
Как работает спиронолактон?
Спиронолактон конкурирует с альдостероном за связывание с рецептором минералокортикоидов (также известным как рецептор альдостерона), который экспрессируется в клетках дистальных извитых канальцев почек. Связывание спиронолактона с рецептором ингибирует альдостерон-зависимый натрий-калиевый обмен, что приводит к экскреции натрия и воды и удержанию калия. Спиронолактон считается слабым диуретиком и обычно вводится вместе с другим препаратом, воздействующим на проксимальные канальцы с целью увеличения диуреза. У некоторых пациентов применение спиронолактона может вызвать гиперкалиемию. Спиронолактон неселективен: он связывается с рецепторами андрогенов и прогестерона, что приводит к побочным эффектам, таким как гинекомастия.
Рисунок 1. Резистентная к терапии гипертензия и синтез альдостерона.Резистентная к терапии артериальная гипертензия определяется как артериальное давление выше целевого уровня менее 130/80 мм рт. ст. у пациентов, получающих не менее трех препаратов, включая диуретик. Синтез альдостерона — фармакологической мишени для лечения гипертонии — регулируется белками ренином и ангиотензином. В ответ на раздражители юкстагломерулярные клетки почки секретируют ренин, который расщепляет ангиотензиноген на два фрагмента, один из которых — ангиотензин I. Ангиотензин I превращается в ангиотензин II, преимущественно в легких, под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ангиотензин II — мощный вазоконстриктор, стимулирует синтез и секрецию альдостерона в клетках клубочковой зоны надпочечников. Кортикотропин, выделяемый гипофизом, также стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, хотя и в меньшей степени, чем ангиотензин II. Показаны классы препаратов, которые обычно используются для лечения артериальной гипертензии, и места их действия в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. Бакдростат блокирует альдостеронсинтазу (также известную как CYP11B2), тем самым ингибируя синтез альдостерона. Другие препараты, используемые для блокирования действия альдостерона (например, спиронолактон, эплеренон и нестероидные антагонисты минералокортикоидных рецепторов [MRA]), ингибируют активацию минералокортикоидных рецепторов альдостероном.
Как баксдростат влияет на уровень альдостерона?
Баксдростат — низкомолекулярный препарат (см. «Основные понятия»), который снижает уровень альдостерона, подавляя его синтез. Это происходит за счет ингибирования фермента CYP11B2 (также известного как альдостеронсинтаза), который катализирует последние этапы синтеза альдостерона из холестерина (рис. 2). Более того, он высокоселективен по отношению к CYP11B2. Эта селективность полезна, потому что последовательность фермента CYP11B2 на 93% сходна с таковой у CYP11B1 (также известным как 11β-гидроксилаза) — конечным ферментом в пути синтеза кортизола. Такая высокая степень сходства привела к перекрестной реактивности и подавлению синтеза кортизола более ранними ингибиторами альдостеронсинтазы, что сделало эти соединения непригодными в качестве антигипертензивных средств. Freeman с соавт. обнаружили, что, снижая уровень альдостерона в плазме и артериальное давление, бакдростат не оказывает существенного влияния на уровень кортизола в плазме.
Рисунок 2. Синтез альдостерона в клубочковой зоне.В клубочковой зоне надпочечников фермент CYP11B2 (также известный как альдостеронсинтаза) катализирует синтез альдостерона. CYP11B2 и CYP11B1 (также известная как 11β-гидроксилаза, которая синтезирует кортизол и является конечным ферментом в пути синтеза кортизола) имеют сходство последовательностей на 93%, и препараты, которые блокируют CYP11B2, могут блокировать CYP11B1.
Что дальше?
Среди новых терапевтических средств, воздействующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему у пациентов с резистентной к терапии гипертензией, можно назвать нестероидные антагонисты минералокортикоидных рецепторов и антисмысловые олигонуклеотиды или малые интерферирующие РНК. Нестероидные антагонисты минералокортикоидных рецепторов, такие как финеренон и эсаксеренон, имеют более длительный период полувыведения из плазмы, чем спиронолактон, и специфичны для минералокортикоидных рецепторов без явных гормональных побочных эффектов [6]. У пациентов с резистентной к терапии гипертензией исследуется действие антисмысловых и РНК-интерферирующих олигонуклеотидов, предназначенных для направленного воздействия на синтез ангиотензиногена в печени [6]. Ингибирование синтеза альдостерона бакдростатом может расширить возможный выбор терапевтических средств для лечения резистентной гипертензии. Преимущества ингибирования синтеза альдостерона могут также выходить за рамки резистентной к лечению гипертензии, поскольку повышение уровня альдостерона вовлечено в патобиологию легочной гипертензии, ожирения, резистентности к инсулину и метаболического синдрома.
