ирус гепатита С (ВГС) вызывает хроническую инфекцию в ткани печени, которая в итоге может привести к необратимому повреждению и даже гепатоцеллюлярной карциноме. Остается недостаточно изученным то, как ВГС удается уклоняться от иммунной системы и вызывать хроническую инфекцию у макроорганизма. В новом исследовании ученым из университета Осака удалось обнаружить новый молекулярный механизм, с помощью которого ВГС вмешивается в иммунную систему хозяина, вызывая хроническую инфекцию печени. Эти результаты могут быть полезны в разработках новых способов лечения хронической инфекции ВГС.
Инфекция ВГС приобретает хроническое течение примерно у 80 % пациентов. Существуют противовирусные препараты, которые могут улучшить состояние пациентов, однако они недостаточно влияют на возможность хронизации процесса в печени и, как следствие, образование рака печени. Таким образом, в первую очередь, важно понять, как именно ВГС удается уклоняться от иммунной системы макроорганизма, прежде чем инфекция приобретает хроническое течение. Это поможет исследователям в разработке новых и более эффективных методов лечения этого заболевания.
На молекулярном уровне ВГС вырабатывает единственный белок в инфицированных клетках, который затем расщепляется на десять отдельных белков. Одним из этих белков является кор-белок (белок «сердцевины») ВГС, которому для стабильного функционирования требуется взаимодействие с одним из белков клетки макроорганизма — сигнальной пептидной пептидазой (СПП). Известно, что блокада СПП приводит к расщеплению кор-белка ВГС и, таким образом подавляется образование инфекционных частиц ВГС. Однако до сих пор оставалось неясным, каким образом кор-белок влияет на иммунную систему макроорганизма.
Первый автор работы Джунки Хирано сообщает, что у ряда вирусов (вирус Эпштейна-Барр, вирус Эбола, цитомегаловирус и ВГС) существуют иммуноэвазины — белки, которые помогают вирусам уклоняться от иммунной системы хозяина. Когда клетка заражена вирусом, она разрушает вирусные белки и прикрепляет их фрагменты на так называемые белки MHC класса I (главный комплекс гистосовместимости). Благодаря этому специфические иммунокомпетентные клетки способны распознавать зараженные клетки и уничтожать их. В этом исследовании авторы стремились выяснить связь между сигнальной пептидной пептидазой и белками MHC I при инфекции ВГС.
Для начала исследователи применили линию печеночных клеток человека, чтобы разобраться во взаимодействии кор-белка ВГС, СПП и белков MHC I. Они обнаружили, что СПП необходим для образования молекул MHC I, чтобы обеспечить надлежащий иммунный ответ в клетках печени. Однако в присутствии кор-белка ВГС СПП не может должным образом взаимодействовать с белками MHC I, которые затем разрушаются под действием другого белка — гомолога деградации ГМГ-CoA редуктазы 1 типа (ГДР1). В результате антигенная презентация вирусных частиц иммунным клеткам нарушается, и инфекция все больше приобретает признаки хронической.
Затем исследователи попытались выяснить, может ли это быть типичным механизмом уклонения от иммунной системы хозяина при других вирусных инфекциях. Цитомегаловирус человека (ЦМВ) — вирус, который, как известно, также поражает печень, помимо других органов, таких как глаза и пищевод. Авторы обнаружили, что белок US2, продуцируемый ЦМВ, структурно подобен кор-белку ВГС и аналогичным образом индуцирует распад белков MHC I, воздействуя на СПП.
Профессор Тору Окамото, первый автор исследования, сообщает, что это
поразительные результаты, свидетельствующие о том, как ВГС и ЦМВ могут
вызывать хроническую инфекцию, воздействуя на СПП для того, чтобы
уклониться от иммунной защиты. Исследователям удалось выявить новый
молекулярный механизм, с помощью которого эти вирусы выводят из строя
важный компонент иммунной системы человека — молекулы MHC I — и нарушают
правильный ход развития иммунного ответа. Эти выводы могут помочь в
разработке новых методов лечения хронической инфекции вирусного гепатита
С.
Рисунок 1 Авторы продемонстрировали, как ВГС и ЦМВ уклоняются от антигенной презентации на молекулах MHC класса I. Экспрессия кор-белка ВГС или белка U2 ЦМВ ингибировала СПП, что впоследствии приводило к распаду молекул MHC I. Авторы также обнаружили повреждение структуры молекул MHC I у линии мышей CoreTg и пациентов, зараженных ВГС. Также было обнаружено, что кор-белок ВГС препятствует взаимодействию СПП с HLA-A, тем самым вызывая накопление незрелых HLA и последующую деградацию протеасомами, опосредованную ГДР1. Фото предоставлено университетом Осака.
