Аннотация

Злокачественные новообразования — одна из основных причин смертности во всем мире, как в развитых, так и — все чаще — в развивающихся странах. У многих пациентов со злокачественными опухолями происходит сокращение ожидаемой продолжительности жизни, а на момент смерти присутствуют метастазы. Тем не менее более точные причины смертности и ухудшения состояния пациентов перед смертью остаются плохо изученными. Такой дефицит информации, особенно отсутствие представлений о механизмах этих процессов, являет собой проблему для разработки новых стратегий лечения, направленных на улучшение качества жизни и, теоретически, ее продления у пациентов с онкологическими заболеваниями на поздней стадии. Кроме того, крайне желательно как можно раньше начинать внедрять уже существующие стратегии для продления качественной жизни. В этой статье рассмотрены непосредственные причины смертности у пациентов с онкологическими заболеваниями и обсуждаются существующие на данный момент сведения о взаимосвязях между механизмами, способствующих смертности, а также предлагаются новые и продвинутые пути сбора данных, диагностики и разработки стратегий лечения, которые могут улучшить качество жизни пациентов.

Введение

Фраза «метастазы являются причиной 90 % случаев смерти от злокачественных новообразований» является одной из наиболее широко используемых в онкологических исследованиях, однако она неточная и слишком все упрощает, кроме того, трудно найти какой-либо первичный анализ, подтверждающий это утверждение. Хотя у пациентов с метастазами гораздо больше шансов умереть, чем у пациентов с неметастатической опухолью [1, 2], детерминанты смертности от злокачественных новообразований многогранны и часто включают нарушение функций нескольких взаимосвязанных систем в организме. Понимание механизмов, лежащих в основе причин смертности, и последующее вмешательство способствовало бы смягчению тяжести течения онкологических заболеваний, улучшая как качество, так и продолжительность жизни пациентов. Однако систематический анализ непосредственных и основных причин смертности у онкологических пациентов скуден, отчасти потому, что свидетельства о смерти редко содержат достаточно информации, чтобы понять точную причину смерти пациента помимо наличия у него злокачественного новообразования. Причины смерти могут быть просто указаны как «метастатическая карцинома» или «осложнения рака», что дает мало информации о том, почему пациент на самом деле умер. Также не происходит детальной фиксации потенциальных сопутствующих заболеваний. Даже в случаях, когда к смерти может приводить одно событие, например, тромбоэмболия, основная причина этого конкретного события может быть сложной. Действительно, возникновение метастатических опухолей приводит к нарушению функционирования многих систем органов, и, что важно, не только тех органов, на которые распространилось заболевание. Вероятно, это связано с чрезмерной активацией местных и системных воспалительных, регенеративных и иммуносупрессорных программ.

Простая точка зрения заключается в том, что смерть вследствие метастатического процесса коррелирует с бременем заболевания. Однако согласно имеющимся данным ситуация более сложная, и на то, как метастазы влияют на жизненно важные функции и в конечном итоге приводят к смерти, воздействует множество факторов. Во-первых, метастазы в разных органах приведут к разным последствиям для общего состояния здоровья. Например, метастазы в мозге могут вызвать дисфункцию центральной нервной системы [3], тогда как метастазы в брюшине могут привести к кишечной непроходимости [4]. Кроме того, размер или степень метастазов не обязательно коррелируют с нарушением функции органа, в котором они расположены [5]. Во-вторых, выработка молекулярных медиаторов дисфункции органов может различаться для разных метастазов и опухолей различного происхождения. В-третьих, различаются и индивидуальные характеристики пациентов, такие как возраст, пол, общее состояние здоровья, сопутствующие заболевания, генетика и социально-экономический статус [6]. Вместе эти факторы напрямую влияют на течение и физиологическую реакцию на метастатический процесс и могут в значительной степени оказывать косвенное влияние, ограничивая доступные варианты лечения и/или способность пациентов перенести или завершить весь необходимый курс терапии [7, 8]. Чтобы понять, от чего умирают онкологические пациенты, требуется более тщательное изучение факторов, способствующих их смерти, и вскрытие сложной сети причин, которые формируют частоту и динамику смертности.

Смерть может быть связана с острым нарушением [здоровья], однако основные механизмы, которые вызывают ее, нередко являются модифицируемыми или даже предотвратимыми. Кроме того, в иных случаях смерть может быть терминальной стадией длительного патологического процесса пациента, что позволяет проводить целенаправленное вмешательство для улучшения качества жизни. Более того, отмечается, что ранняя паллиативная помощь улучшает выживаемость [9]. В конечном счете более глубокое понимание процессов, происходящих у пациентов с запущенным заболеванием, должно привести к прогрессу в разработке стратегий по минимизации усугубления состояния здоровья и страданий в конце жизни. В сочетании с этим пациенты и люди, осуществляющие уход, должны иметь возможность обсуждать свои предпочтения, минимизируя потенциально неподходящие методы терапии и максимизируя качество жизни [10]. Поэтому в этой статье кратко рассматриваются данные, посвященные непосредственным причинам смертности, подчеркиваются сложные взаимосвязи между различными аспектами ухудшения состояния пациентов и в заключение даются рекомендации для будущих исследований онкологических заболеваний на поздней стадии, которые могут пролить новый свет на этот важный аспект биологии и медицины злокачественных новообразований.

Острые состояния, приводящие к смерти

Хотя некоторые виды онкологических заболеваний рассматриваются как хронические и многие пациенты живут с ними годами, непосредственной причиной смерти часто становится острое состояние. В данной статье авторы кратко обобщают распространенные острые состояния, приводящие к смерти у онкологических пациентов (рис. 1). Хотя точные цифры указать невозможно, вероятно, что острые причины, обсуждаемые далее, могут составлять до половины смертельных исходов при злокачественных новообразованиях [11, 12]. Непосредственные причины смерти у других пациентов менее ясны и сопровождаются более постепенным ухудшением состояния, как правило, происходящим в жизненно важных системах органов (рис. 1).

Рис. 1 | Непосредственные причины смертности у онкологических пациентов. На этой схеме показаны органы, функция которых часто нарушается у пациентов с онкологическим заболеванием на поздней стадии.

Нарушения гемостаза и сердечная недостаточность

Пациенты с онкологическими заболеваниями подвержены повышенному риску тромбоэмболии, которая может спровоцировать дыхательную недостаточность, фатальные инсульты, сердечную недостаточность или инфаркт миокарда [13]. В некоторых случаях диссеминированное внутрисосудистое свертывание может привести к тромботической обструкции мелких и средних сосудов, что вызывает органную недостаточность [14]. Геморрагические осложнения от истощения тромбоцитов вследствие иммунных или неиммунных механизмов [15, 16] и пониженный уровень белков свертывания крови также могут представлять опасность для жизни [14]. Застойная сердечная недостаточность также может быть наиболее явной причиной смерти, хотя основные глубокие причины сложны и включают уменьшение массы миокарда (вследствие кахексии), сдвиги в состоянии внутрисосудистой жидкости и тромбоэмболические события [17]. Интересно, что выявлена связь между метастазированием в кости и сердечно-сосудистыми патологиями, хотя основной механизм остается неясным [18]. Сопутствующие заболевания, влияющие на сердечно-сосудистую систему, также могут повысить склонность организма пациента к таким состояниям. Пространственная окклюзия или инвазия метастазов в сосуды также может привести к нарушению кровоснабжения или летальному кровотечению [19–22].

Смещение, функциональное нарушение или обструкция жизненно важных органов

Объем опухоли может нарушить работу жизненно важного органа. Это может происходить при метастазировании в мозг и развитии глиобластомы или других первичных злокачественных опухолей головного мозга с обширной инвазией, вклинением головного мозга или отеком, приводящим к смещению срединных структур или повышению внутричерепного давления, необратимо нарушающему функционирование мозга [22–24]. Кроме того, у пациентов могут развиваться судороги, которые, если их не купировать, могут привести к смерти [25, 26]. Однако это относится не ко всем метастазам в мозг: лептоменингеальные метастазы влияют на внутричерепное давление и структуру мозга в минимальной степени; вместо этого обычно они затрудняют ток спинномозговой жидкости и/или влияют на функцию нервов, что приводит к гидроцефалии, нарушению работы нервной системы в целом и смерти [26].

Крупные метастазы в легкие могут нарушить жизненно важную функцию газообмена. Однако пациенты с милиарноподобным распространением, при которых узелки настолько многочисленны, что их подсчет невозможен, могут жить с обширным поражением органа, которое лишь незначительно влияет на его функционирование, пока не будет достигнута труднопрогнозируемая точка невозврата, за которой следует быстрое ухудшение состояния [27]. Как и в случае с метастазами в мозг, объем заболевания часто недостаточен для объяснения органной недостаточности, поскольку даже относительно небольшой объем (объем метастазов в легких < 100 мл по сравнению с общим объемом легких 4–5 л) может быть фатальным [28]. Отек легких и плевральный выпот являются дополнительными распространенными факторами летального исхода. Отек может быть вызван другими патологиями, такими как инфекция или сердечная недостаточность, тогда как плевральный выпот может быть связан с наличием заболевания в плевре, а не с общим объемом опухоли [28, 29].

Причиной смерти может быть непроходимость кишечника, особенно у пациентов с заболеваниями брюшины, как, в частности, при раке яичников, колоректальном раке и раке желудочно-кишечного тракта [30]. Как печеночная, так и почечная недостаточность также могут стать причиной смерти у онкологических пациентов. Причины отказа соответствующих органов включают обструкцию желчных протоков или мочеточников метастазами, вызванную терапией токсичность, приводящую к нарушению нормальной функции органов (см. далее), и снижение перфузии тканей из-за гипотонии или обезвоживания [31–34]. Кроме того, результатом обструкции желчных протоков или мочеточников может быть сепсис, который возникает непредсказуемо и часто быстро прогрессирует, приводя к полиорганной недостаточности и в конечном итоге к смерти.

Инфекции

Наиболее распространены у онкологических пациентов бактериальные инфекции вследствие нарушения работы иммунной системы, вызванного как самим новообразованием, так и применением определенных методов противоопухолевой терапии (подробно обсуждаемыми далее), которые приводят к миелосупрессии и лейкопении. У пациентов со злокачественными опухолями может быть повышен риск оппортунистических вирусных, грибковых и протозойных инфекций, которые обычно считаются легкими у здоровых людей, но которые могут вызывать серьезные опасные для жизни осложнения у онкологических пациентов. Часто в качестве причин смертности таких пациентов указываются пневмония и другие инфекции легких, приводящие к дыхательной недостаточности [35, 36]. Одним из наиболее ярких недавних примеров этого служит повышенная смертность у пациентов со злокачественными новообразованиями, особенно с гематологическими опухолями, после инфекции COVID-19, наблюдаемая на фоне общей популяции [36, 37].

Паранеопластические синдромы

Паранеопластические синдромы представляют собой группу редких расстройств, которые иногда могут вызывать необратимые повреждения жизненно важных органов и смерть. Они чаще всего связаны с новообразованиями в легких, молочной железе, яичниках и лимфатических узлах, вызывая дисфункцию тканей или органов в местах, отличных от расположения опухоли [38]. В основе паранеопластических синдромов лежат различные механизмы, в том числе неадекватная выработка цитокинов, гормонов и антител. Например, избыточная продукция опухолями родственного паратиреоидному гормону протеина (ПТГрП) может привести к гиперкальциемии [39, 40]. Неадекватная выработка антидиуретического гормона обычно связана с мелкоклеточным раком легких, приводящим к гипонатриемии [41]. Кроме того, некоторые нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (инсулиномы) секретируют большое количество инсулина [42]. Опухоли также могут вызывать аномальную продукцию аутоантител, что приводит к таким расстройствам, как миастенический синдром Ламберта–Итона (LEMS) или анти-NMDA-рецепторный энцефалит (NMDAR) и миастения гравис [43]. Хотя лечение обычно позволяет купировать симптомы, в некоторых случаях эти синдромы не поддаются контролю и приводят к летальному исходу [38].

Токсичность противоопухолевой терапии

Хотя терапевтические методы разрабатываются и применяются для того, чтобы прежде всего воздействовать на опухоль, почти все они неблагоприятно влияют на нормальную функцию тканей. В некоторых случаях непреднамеренные последствия терапии могут быть опасными для жизни. Аутоиммунные реакции, возникающие в результате воздействия на иммунные контрольные точки, могут привести к миокардиту и энцефалиту (потенциально летальные состояния) [44–46]. Острый нейтропенический сепсис может стать исходом химиотерапии [47]. Падение количества тромбоцитов вследствие терапии способно вызвать опасное для жизни кровотечение [16]. Аритмии, кардиомиопатия и коронарный вазоспазм также являются причинами смерти, связанной с применением некоторых противоопухолевых препаратов, таких как 5-фторурацил и капецитабин [48–50]. Долгосрочные пагубные эффекты некоторых методов лечения подробно обсуждаются далее.

Основополагающие причины

Определение наиболее явной причины смертности вызывает дополнительные вопросы о базовых факторах, вызывающих летальную патологию, и в конечном счете о том, как метастатические новообразования запускают или ускоряют влияние этих факторов. В этом разделе будет рассмотрено, как у онкологических пациентов происходит хроническое нарушение функций трех основных физиологических систем органов и как это может способствовать смертности.

Иммунная и кроветворная системы

У онкологических пациентов иммунная система постепенно теряет способность эффективно реагировать на инфекции — явление, часто в общем случае называемое «иммунным истощением» (использование этого термина в данном контексте отличается от конкретики, когда под иммунным истощением подразумевается утрата функции опухолереактивных Т-клеток). В результате пациенты с метастатической болезнью имеют повышенную восприимчивость к широкому спектру инфекций и, как правило, страдают от более серьезных последствий по сравнению со здоровыми людьми [51].

Снижению способности иммунной системы реагировать на инфекцию способствует множество механизмов. Присутствие опухолевых клеток в различных органах запускает внутриклеточные и молекулярные механизмы, сходные с реакцией на повреждение [52]. Продукция цитокинов, таких как интерлейкин 6 (IL-6), колониестимулирующий фактор гранулоцитов (Г-КСФ/GCSF) и колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (ГМ-КСФ/GM–CSF) как опухолевыми клетками, так и другими клетками микроокружения опухоли (МКО), нарушает кроветворение, что приводит к изменению соотношения популяций лейкоцитов [53]. Хотя в краткосрочной перспективе это может иметь ограниченные последствия для способности организма реагировать на другие воздействия, длительное нарушение кроветворения способно создавать большую нагрузку на способность кроветворных стволовых клеток (КСК) генерировать достаточное количество клеток нужного типа для борьбы с инфекциями, что сопровождается увеличением соотношения миелоидных и лимфоидных клеток. У онкологических пациентов может усиливаться клональное кроветворение со сдвигом в сторону миелоидного ряда, общей иммуносупрессией, вызванной миелоидными клетками, и уменьшением пула наивных Т-клеток [53]. У многих пациентов также наблюдается снижение выработки тромбоцитов и изменение метаболизма железа, что приводит к нарушению переноса кислорода эритроцитами [54]. Могут возникнуть и другие состояния, такие как иммунопарез, с высокой частотой наблюдаемый у пациентов с множественной миеломой [55].

При наличии злокачественных новообразований нарушается Т-клеточный ответ на инфекцию, при этом обычно наблюдается снижение пролиферации Т-лимфоцитов и экспрессии гранзима B [56]. Хроническая стимуляция Т-клеток неоантигенами, возникающая в результате продолжающихся мутационных процессов, также может способствовать ослаблению их функционала. Более того, иммунный надзор за опухолями неизбежно проводит отбор на выработку опухолевыми клетками иммуносупрессорных факторов, что еще больше усугубляет проблему [57]. Сопутствующие заболевания, приводящие либо к иммуносупрессии, либо к аутоиммунным реакциям, могут пересекаться с пагубным воздействием новообразований на иммунную систему.

К повышению вероятности инфекций могут косвенно приводить другие последствия онкологических заболеваний. Например, закупорка сосудов опухолью приводит к уменьшению тока биологических жидкостей, таких как желчь, моча и лимфа, создавая среду, в которой могут размножаться бактерии [58]. Закупорка бронхиального дерева может привести к пневмонии [59]. Инвазивный опухолевый фенотип может привести к образованию свища (например, ректовагинального при колоректальном раке), что способствует проникновению бактерий [60]. Кроме того, по мере прогрессирования опухоли пациенты часто оказываются прикованными к постели или имеют ограниченную подвижность, что приводит к повышению риска инфекций из-за снижения вентиляции легких и ателектаза, а также развития пролежней и отеков [61].

Нарушение кроветворения также может способствовать дефектам коагуляции и гемостаза. У онкологических пациентов обнаруживается повышение количества тромбоцитов (тромбоцитоз); оно коррелирует с более высокой смертностью [62]. Вызванное опухолью изменение среды воспалительных цитокинов может способствовать мегакариопоэзу — потенциально за счет увеличения продукции тромбопоэтина (ТПО) печенью, — что приводит к тромбоцитозу. Риск гиперкоагуляции дополнительно может повышаться за счет продукции опухолевыми клетками тканевого фактора, который отвечает за инициирование коагуляционного каскада [63]. Эти механизмы увеличивают вероятность фатальных тромбоэмболий [63].

Ятрогенные эффекты также играют роль в снижении иммунной функции у онкологических пациентов. Цитотоксическая терапия нарушает пролиферацию и деление кроветворных стволовых клеток и может привести к тому, что иммунная система утрачивает способность эффективно реагировать на патогены, результатом чего часто является смерть [64]. В тяжелых случаях возникает панцитопения, характеризующаяся существенным снижением количества форменных элементов крови всех трех основных линий (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) [65]. Это может привести к тяжелой анемии, снижению толерантности к инфекциям и повышению вероятности кровотечения [47, 66, 67].

В других случаях поражаются более ограниченные популяции кроветворных клеток. Тромбоцитопения — низкий уровень тромбоцитов — приводит к гипокоагуляции и увеличивает вероятность кровотечения [66]. Таким образом, в процессе канцерогенеза и лечения опухолей механизмы гемостаза могут быть либо усилены, либо ослаблены; в обоих случаях результат менее предсказуем и коагуляция менее контролируема. Нейтропения — низкий уровень нейтрофилов — снижает способность организма бороться с инфекцией и способствует смертности от онкологических заболеваний вследствие инфекций, которые во многих случаях, как считается, возникают из резидентной биоты слизистой оболочки [68]. Лечение, включая химиотерапию и радиотерапию, часто приводит к разрушению слизистых барьеров (например, так возникает оральный мукозит), что приводит к увеличению числа инфекций от патогенов, которые обычно находятся на этих поверхностях [69]. Кроме того, кортикостероиды, которые часто назначаются для облегчения симптомов или снижения токсичности, также могут способствовать подавлению иммунных реакций и усугублять риск инфекций у пациентов [70]. Клональное кроветворение, которое, как упоминалось ранее, и так чаще встречается у пациентов с онкологическими заболеваниями, может дополнительно стимулироваться химиотерапией [71]. Если обобщить, противоопухолевая терапия может усиливать процессы, связанные со старением, и нарушать функции органов [72]. Опиоидное обезболивание, назначаемое лицам с поздней стадией заболевания, также может подавлять функцию различных систем организма [73]. Наконец, инфекции могут возникнуть вследствие постановки дренажей и стентов или центральных венозных катетеров (ЦВК) для введения терапевтических средств. Частота развития инфекций от таких катетеров оценивается примерно в 0,5–10 на 1000 ЦВК-дней [74, 75].

Иммунотерапия сама по себе может быть причиной иммунных осложнений, отличающихся от тех, что возникают при использовании традиционных методов лечения. Они в первую очередь связаны с чрезмерной активацией иммунной системы, приводящей к аутоиммунным реакциям, и иногда сопровождаются цитокиновыми штормами, которые лечатся антицитокиновыми препаратами, такими как тоцилизумаб, анакинра и руксолитиниб; все эти препараты могут дополнительно подавлять иммунный ответ [76]. Однако смертельные случаи, связанные с аутоиммунными побочными эффектами ингибиторов иммунных контрольных точек (чекпоинтов), редки (< 1 % в анализе более 8000 пациентов), особенно если токсичность быстро устраняется [77, 78]. Частой проблемой является колит, при этом нарушение барьерной функции толстой кишки приводит к повышенной восприимчивости к перфорации, которая может быть опасной для жизни. Синдром Гийена–Барре, гепатит и миокардит также служат причинами смертей, связанных с применением ингибиторов чекпоинтов [79, 80, 81]. Кроме того, основную терапию первой линии для управления аутоиммунными побочными эффектами у пациентов, получающих иммунотерапию, составляют высокие дозы кортикостероидов, которые приводят к подавлению иммунной системы. У некоторых пациентов после иммунотерапии наблюдается гиперпрогрессирующее заболевание, причины которого все еще выясняются, но, вероятно, в нем участвуют лимфоидные клетки врожденного иммунитета, выделяющие цитокины, которые способствуют росту опухоли [82]. Клеточная иммунотерапия также может привести к нарушению функции костного мозга и последующей миелосупрессии [83].

Нервная система

Мозг служит центральным звеном, организующим все жизненно важные функции. Он является центром мыслительных процессов, эмоций и сенсорного восприятия и регулирует, прямо или косвенно, все — от сердцебиения и дыхания до аппетита. Помимо физического нарушения структуры мозга и повышения внутричерепного давления (обсуждалось ранее) [84], метастазы в мозге влияют на нервную систему несколькими способами. Опухоли в мозге или окружающих его тканях могут существенно повреждать нейронные связи, что приводит к когнитивным нарушениям, двигательной и сенсорной дисфункции и даже изменениям личности [84–86]. Взаимодействие между метастазами в мозге и нейронами приводит к изменениям в функционировании коры больших полушарий [87–89]. Даже в областях мозга без явных метастазов может повышаться возбудимость нейронов, что приводит к изменениям в когнитивной сфере, бдительности и настроении [90]. Опухоли могут замедлять задний доминантный ритм, что вызывает снижение бдительности, ухудшение кратковременной памяти и, как следствие, качества жизни [91]. Также нарушаются циркадные ритмы, что приводит к проблемам с памятью и сном, что жизненно важно для процессов восстановления организма и необходимо для общего здоровья и адекватного функционирования [92]. В конечном итоге многие из этих изменений оказываются неустойчивыми в долгосрочной перспективе. Как они могут привести к смерти, неясно, однако механизм может быть сходным с таковым у пациентов с деменцией.

Функция мозга также может быть нарушена у пациентов без метастазов в мозге, при этом часто сообщается о дисфункции автономной нервной системы [93]. Интересно, что у многих пациентов встречается ангедония — отсутствие способности испытывать удовольствие [94]. Механистические причины ее неясны, однако ангедония наблюдается не только у пациентов с метастазами в мозге, что предполагает роль циркулирующих системных факторов. Более обширное влияние метастатических новообразований на психическое благополучие пациента обсуждается во вставке 1. Тем не менее, помимо влияния на благополучие, нарушение функции мозга может привести к анорексии, а снижение питания может влиять на многие другие физиологические и патофизиологические процессы [95, 96].

Роль периферической нервной системы в развитии летального исхода у онкологических пациентов описана недостаточно хорошо. Хотя развивающаяся область нейробиологии злокачественных заболеваний предоставляет сведения в пользу того, что эфферентная система может поддерживать локальный и метастатический рост опухоли [97–99], на данный момент неясно, верно ли и обратное. Как упоминалось ранее, у онкологических пациентов имеются явные свидетельства дисфункции автономной нервной системы [93], что повышает вероятность того, что вызываемое злокачественным заболеванием прерывание афферентных импульсов может влиять на общую выживаемость. Для изучения вероятности этого необходимы дальнейшие исследования.

Метаболизм и кахексия — катаболические эффекты онкологических заболеваний

Наличие метастазов изменяет энергетические и анаболические потребности организма, что приводит к угрожающему дисбалансу обмена веществ [100]. Прогрессирующая и непроизвольная потеря массы тела, называемая кахексией, является широко распространенным мультиорганным патологическим состоянием, часто наблюдаемым у пациентов с метастатическими опухолями [100, 101]. Этот сложный синдром характеризуется по итогу отрицательным энергетическим балансом, обусловленным сочетанием повышенного расхода энергии и катаболизма со снижением аппетита и поступления калорий. Постоянное уменьшение потребления питательных веществ является ключевым компонентом у пациентов со многими типами новообразований, приводя к разрушению тканей хозяина; при этом степень потери жировой ткани и мышечной массы строго индивидуальна и зависит от типа опухоли [102].

Однако роль повышения расхода энергии (в результате опухолевой нагрузки) менее ясна. У некоторых пациентов может быть особенно выражена саркопения; возможно, она представляет собой независимую от других более глобальных фенотипов истощения тканей патологию; в крайних случаях потеря массы сердечной или межреберных мышц может быть фатальной из-за недостаточной сердечной или дыхательной функции соответственно [103, 104]. Такие события также наблюдались в контексте экстремального голодания у пациентов с неонкологическими заболеваниями; например, в случае нервной анорексии, при которой сердечная дисфункция, в частности брадикардия и синусовые паузы, может вызывать беспульсовую электрическую активность (БПЭА) и смерть [105, 106]. Электролитные нарушения и гипогликемия, которые часто наблюдаются в случаях тяжелого недоедания, могут усугублять риск таких аритмий [105]. Кахексия также оказывает влияние на другие органы и ткани, в том числе мозг и иммунную систему [107]. Нарушение иммунной функции является основным следствием истощения тканей, вызванного голоданием [108] и позволяет предположить, что приводящие к кахексии или связанные с ней изменения системного метаболизма могут быть фактором, способствующим иммунной дисфункции, которая встречается при некоторых онкологических заболеваниях [108]. Напротив, несколько исследований показали, что процессы как в мозге, так и в иммунной системе могут способствовать кахексии [100, 101].

Кахексия может быть обусловлена множеством факторов и имеет много возможных причин. В некоторых ограниченных случаях метаболизм опухоли приводит к системным изменениям, которые увеличивают потребление энергии. Например, высокий уровень секреции лактата опухолями может стимулировать печень к преобразованию лактата обратно в глюкозу, что требует затрат энергии — это называется циклом Кори [109]. Такие циклы могут увеличить метаболическую потребность печени, что приводит к дальнейшему нарушению функции этого органа. Однако при многих типах новообразований кахексия не коррелирует с объемом заболевания [110]. Поэтому трудно предложить согласованную модель, в которой энергетические и анаболические потребности заболевания определенного объема служат основным триггером кахексии. Многочисленные исследования начали выявлять возможные молекулярные основы кахексии при некоторых типах злокачественных опухолей. Часто встречается нарушение сигнальных путей трансформирующего фактора роста β (TGFβ) и связанных с ним лигандов [111–113]. Например, циркулирующий фактор роста/дифференцировки 15 (GDF15; также известный как MIC1), высококонсервативный член суперсемейства TGFβ, — известный медиатор анорексии и потери веса. Было показано, что повышение уровня этой молекулы в кровотоке у пациентов с раком легких коррелирует с развитием кахексии [114]. В настоящее время проводятся клинические испытания, чтобы определить, уменьшает ли блокада GDF15 кахексию [115]. Сам по себе TGFβ также может способствовать потере мышечной массы посредством индукции миостатина [116], а индукция сигнального пути активином — другим лигандом суперсемейства TGFβ — также может оказывать сходное воздействие на мышечную массу [117, 118]. Кроме того, модуляция рианодинового рецептора 1 (RYR1), нижележащего в сигнальном каскаде по отношению к TGFβ, может нарушать организацию саркомера и, таким образом, приводить к мышечной слабости [111]. Таким образом, доклинические исследования продемонстрировали потенциальную пользу блокады TGFβ в профилактике кахексии [112].

Повышение уровня цитокинов, в том числе фактора некроза опухолей (TNF), IL-1 и IL-6, также может участвовать в развитии кахексии [119–121]. TNF способствует появлению целого ряда симптомов кахексии [122]. Атрофии мышц способствует усиленный протеолиз мышечных белков, обусловленный активацией сигнальных путей TNF и нижележащего ядерного фактора κB (NF-κB) [123, 124]. IL-6 запускает потерю мышечной массы с участием механизмов, в которых задействованы сигнальные пути как NF-κB, так и JAK/STAТ [120]. TNF влияет на липидный обмен веществ, снижая экспрессию липопротеинлипазы и транспортеров свободных жирных кислот, тем самым уменьшая накопление жиров [125]. TNF также может снижать аппетит за счет выработки кортиколиберина (CRH). IL-1, который запускает сходные проксимальные изменения в клеточных сигнальных путях TNF, может активировать многие из тех же процессов [125]. Также интересно отметить, что TGFβ, IL-1 и IL-6 связаны в опухолевых клетках с программами, которые способствуют метастазированию, что может потенциально объяснить, почему метастатическое заболевание связано с кахексией сильнее, чем наличие только первичной опухоли.

Нарушение функций организма в целом

Хотя рассмотрение различных систем органов полезно для выделения некоторых ключевых событий, способствующих смертности от онкологических заболеваний, взаимосвязь всех систем организма и плейотропных характеристик различных молекулярных медиаторов означает, что, рассуждая о причинах смерти вследствие развития злокачественных новообразований, необходимо учитывать дисфункцию всего организма. Кроме того, такой анализ может объяснить случаи смерти от онкологических заболеваний в отсутствие непосредственной острой причины. Как обсуждалось ранее, цитокины с их мощным воздействием на иммунную систему, а также влиянием на аппетит, могут способствовать развитию кахексии. Поэтому неудивительно, что опухоли воздействуют как на иммунную, так и на метаболическую функцию. Иммунная и нервная системы очень чувствительны к присутствию метаболитов; например, у мозга высокая потребность в глюкозе [108, 126]. У онкологических пациентов — особенно с гематологическими злокачественными новообразованиями с высоким уровнем обновления клеток — такие факторы, как продукция лактата и дисфункция почек, могут привести к жизнеугрожающему системному ацидозу [127]. Их состояние может еще больше усугубляться при начале цитотоксической терапии, что способствует развитию синдрома лизиса опухоли, следствием которого может стать летальный исход [128]. Таким образом, нарушения обмена веществ и кахексия влияют на иммунную и нервную системы. Со временем кумулятивный стресс в результате метаболических изменений, вызванных метастазами, хроническими изменениями уровня цитокинов, постоянным появлением опухолевых (нео)антигенов, агрессивной терапией и инфекциями, приводит к истощению адаптивной иммунной системы, препятствует регенерации многих систем органов и оказывает на них деструктивное воздействие [18]. Такая многосторонняя нагрузка может в конечном итоге вызвать остановку функционирования всего организма, что приводит к смерти.

Специфичны ли причины смертности при онкологических заболеваниях?

Хотя определенная группа причин смертности специфична для онкологических заболеваний (например, метастатическая инвазия, нарушающая функцию конкретного органа), вероятно, в основе многих смертей, связанных со злокачественными новообразованиями, лежит прогрессирующее и взаимосвязанное ухудшение работы многих систем органов. На это может дополнительно влиять и взаимодействие с сопутствующими заболеваниями. Следует отметить, что сходное прогрессирующее ухудшение состояния пациентов иногда наблюдается в контексте хронической инфекции и воспаления, причем как кахексия, так и иммунное истощение связаны с такими заболеваниями, как туберкулез (ТБ) и инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) [129–131]. Это поднимает вопрос о том, являются ли причины смерти у онкологических пациентов специфичными для злокачественных новообразований или же наличие новообразований (или любое другое хроническое заболевание) просто ускоряет процессы старения, происходящие у здоровых людей. Эта гипотеза имеет практические следствия, поскольку, если она будет доказана, то позволит предполагать, что знания и подходы из контекстов других заболеваний могут быть легко перенесены на пациентов с метастатическими опухолями. Например, модуляция стареющих клеток или направленное воздействие на них является активной областью исследований в сфере борьбы со старением, и многочисленные доклинические исследования показали, что подобные стратегии могут ослабить системные эффекты онкологических заболеваний [132–134].

Рекомендации

Одна из целей этой статьи состоит в поиске способов улучшить понимание причин смерти пациентов со злокачественными новообразованиями и, таким образом, разработать более эффективные стратегии для облегчения симптомов и продления жизни с сохранением ее качества. Для этого авторы предлагают ряд потенциально полезных шагов (рис. 2).

Рис. 2 | Рекомендации по улучшению понимания причин смертности от онкологических заболеваний. Эта схема показывает взаимосвязь таких рекомендаций для обеспечения как более качественного понимания биологических процессов, лежащих в основе онкологических заболеваний на поздней стадии, так и стратегии по повышению качества жизни пациентов.

Более эффективное ведение записей и отчетности

Стоит отметить, что систематические обзоры точных причин смертности от онкологических заболеваний встречаются нечасто. Этот пробел в знаниях и его признание являются серьезным препятствием для обучения и прогресса. Хотя повышение точности отчетности в свидетельствах о смерти было бы желательно, это потребовало бы изменения давних клинических традиций, чего непросто достигнуть в системах здравоохранения, находящихся в состоянии кризиса. Тем не менее, авторы статьи выступают за увеличение конкретики в свидетельствах о смерти на местном уровне, с включением конкретных острых причин в дополнение к основной причине онкологического заболевания, если таковая известна. Паллиативная помощь в первую очередь фокусируется на контроле симптомов у пациентов, одновременно балансируя между потенциальными преимуществами и нагрузкой от [выставления] дополнительных диагнозов. Тем не менее для устранения пробелов в знаниях было бы желательно финансировать и проводить перспективные исследования, которые продолжат активное наблюдение за пациентами по мере их перехода от активного лечения заболевания к паллиативной помощи. По возможности наблюдение должно быть неинвазивным, чтобы не ставить под угрозу комфорт пациента в конце жизни. Этому могут способствовать большие успехи, достигнутые в наблюдении за пациентами с помощью носимых устройств; их можно применять и для раннего выявления инфекций, что позволит ускорить вмешательство. Участие лиц, осуществляющих уход, в информировании медработников о симптомах также может играть свою роль. Кроме того, дополнительные сведения даст согласие на получение более подробной информации о факторах, способствующих смерти, от сообществ и групп медработников, осуществляющих паллиативную помощь. Участие пациентов и общественности в этом типе исследований будет иметь решающее значение, поскольку имеющиеся данные указывают на желание пациентов быть полностью осведомленными о своей судьбе [135, 136]. В дополнение к информации, собранной до смерти, пролить дополнительный свет на этиологию смерти, — например, тромбоэмболические события, которые могли быть не обнаружены при отсутствии симптомов или диагностического тестирования, — может помочь исследовательская аутопсия (обсуждается во вставке 2). Более того, наличие посмертных образцов будет полезным для исследования биологических основ метастазирования и процессов, приводящих к смерти. Наибольшее количество информации будет получено от когорт, дополнительно включенных в программы теплой (ранней) аутопсии (вставка 2).

Более подробные обсервационные клинические исследования

Бремя болезни не очень хорошо коррелирует с выживаемостью; однако авторы статьи предполагают, что точное определение прогностических факторов, коррелирующих с выживаемостью, должно дать важные сведения о том, что в конечном итоге приближает наступление смерти. Поскольку стоимость как анализов целевых, так и нецелевых белков и метаболитов снижается, также должна увеличиться доступность изучения молекулярных предикторов выживаемости. После выявления такие факторы можно бы было проспективно и целенаправленно отслеживать с возможностью вмешательства там, где оно применимо. В этой ситуации у пациента появляется индивидуально подобранная стратегия лечения, влияние которой необходимо будет изучить в рандомизированных контролируемых испытаниях. Даже в контексте испытаний, находящихся на ранней фазе, можно было бы получить дополнительные данные о симптомах пациента в дополнение к аспектам безопасности и степени опухолевой нагрузки. Также можно было бы использовать клиническую визуализацию. Многие пациенты проходят компьютерную томографию (КТ) и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), которые предоставляют обширную информацию об объеме и местоположении метастазов и дают возможность изучать изменения в объеме жировой и мышечной ткани и, следовательно, анализировать состав тела в связи с кахексией. Для точного измерения этих параметров можно использовать машинное обучение и искусственный интеллект; это означает, что стало осуществимо то, что ранее было невозможно, поскольку требовало многих часов работы рентгенолога [137, 138]. В дополнение к анализу сканов применение подходов машинного обучения к метаболитам, цитокинам, иммунным клеткам и полученным с помощью портативных технологий мультимодальным и многомерным данным может также раскрыть ранее неизвестные коррелирующие со смертностью параметры [139]. Как показано во вставке 1, включение психосоциальных показателей в изучение онкологических заболеваний на поздней стадии может также способствовать улучшению психического благополучия пациентов.

Повышение релевантности модельных систем

В определении связи между событиями, предшествующими смерти, и ее причиной также найдется место и доклиническим моделям; однако стоит обратить внимание на перенос данных исследований на людях обратно в исследования на животных (reverse translation research — прим. ред.): например, моделирование того, как метастазы влияют на способность организма реагировать на инфекцию, воздействуя на метастатические мышиные модели патогеном. Этические соображения и правила содержания животных подразумевают, что мыши содержатся в контролируемых условиях, в которых воздействие патогенов встречается редко, а типы воздействия патогенов очень специфичны, поэтому этот тип информации в настоящее время отсутствует. Чтобы достичь оптимальной информативности, необходимо учитывать практические и этические сложности, связанные с изучением физиологии конца жизни, наблюдаемой у пациентов. Большинство моделей выбираются из-за быстрой прогрессии соответствующего заболевания; часто между первичным или метастатическим распространением опухоли и смертью проходит меньше месяца. Они не оптимальны для изучения более длительных хронических изменений у пациентов. Разработка моделей с более медленной прогрессией, внедрение множественных линий терапии и имитация наличия других сопутствующих заболеваний должны позволить моделям более точно воспроизводить наблюдения, сделанные у пациентов. Кроме того, в большинстве доклинических исследований онкологических заболеваний в настоящее время используются молодые мыши, которые не могут точно отразить взаимодействие между процессами старения и опухолью, что наблюдается у людей [140]; при этом дополнительным искажающим фактором являются различия между хронологическим и иммунологическим возрастом [141].

Чтобы лучше понять смертность от онкологических заболеваний, исследователям необходимо признать важность более подходящих по возрасту мышиных моделей и принять их. Кроме того, большинство исследований сосредоточены исключительно на опухолевой нагрузке (что может быть возможно только в момент смерти, а не в предшествующем ей периоде) или размере опухоли как маркере заболевания из-за технических проблем точной количественной оценки поражения органов. Кроме того, реакция объема опухоли и прогрессия являются плохими суррогатами смертности у пациентов [142]; поэтому более эффективное моделирование других показателей активности опухоли и воздействия на организм может помочь усовершенствовать разработку лекарств. Минимизация и облегчение страданий у экспериментальных животных имеет решающее значение; следовательно, этические соображения ограничивают возможность изучения смертности у мышей. Поэтому понять, как метастазы влияют на конкретные системы и события, включая кроветворную и нервную системы, а также на физиологию и метаболизм всего тела, поможет расширение набора анализов. Анализ небольших объемов крови может предоставить данные о метаболитах и ​​цитокинах, а также о содержании форменных элементов (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), в то время как все более сложные и автоматизированные технологии становятся доступны для мониторинга поведения мышей [143].

Стоит отметить, что в качестве гуманной конечной точки часто используется потеря массы тела; это указывает на то, что многие модели онкологических заболеваний приводят к кахексии, и что при соответствующих измерениях есть возможность узнать больше об этом явлении в существующих моделях. Авторы статьи выступают за более подробную отчетность в вопросах причины эвтаназии мышей в экспериментальных исследованиях — например, объем опухоли, потеря веса, затрудненное дыхание, клеточный и биохимический состав крови.

Клинические испытания

Виды анализов, подробно описанные ранее, покажут только корреляцию между различными факторами и смертностью, но не затронут причинно-следственную связь. В конечном итоге эта информация зависит от тестирования в контексте клинических испытаний. На многие медиаторы иммунной дисфункции и кахексии теперь можно направленно воздействовать с помощью антител, блокирующих функции, или разновидностей ловушек рецепторов; все это активно изучается в клинических испытаниях [115, 144]. Некоторые из таких вмешательств были изначально разработаны для хронических воспалительных состояний, что еще больше подчеркивает связи между онкологическими заболеваниями и воспалением. Использование надлежащим образом выбранных вторичных конечных точек предоставит возможность проверить, имеют ли коррелятивные ассоциации причинно-следственную основу. Кроме того, в ходе многих испытаний противоопухолевых лекарственных препаратов терапию останавливают в момент прогрессии опухоли. Механизмы, лежащие в основе кахексии при онкологических заболеваниях, предполагают, что испытания должны быть адаптированы для дополнительного рассмотрения клинической пользы с точки зрения веса, потери мышечной массы и других конкретных показателей эффективности, а не только для мониторинга опухолевой прогрессии.

Заключение

Хотя усилиям по профилактике злокачественных новообразований и разработке терапии справедливо уделяется значительное внимание, авторы статьи утверждают, что понимание точных событий, приводящих к смерти от онкологических заболеваний, не должно игнорироваться финансирующими организациями. Понимание причин дисфункции в различных системах органов может предложить новые стратегии для купирования симптоматики прогрессирующей опухоли. Кроме того, больше знаний о приводящих к смерти процессах позволит пациентам и окружающим их людям проводить важное обсуждение своих потребностей и предпочтений, минимизируя потенциально неадекватное лечение и максимизируя качество жизни. Помимо этого, более точные биомаркеры вероятного момента смерти могут позволить пациентам и их близким эффективнее использовать оставшееся время. В долгосрочной перспективе стратегии по предотвращению дисфункции органов должны принести значительную пользу как пациентам с высокой опухолевой нагрузкой, так и тем, у кого тяжесть заболевания низкая, однако причины смерти кроются в совокупности факторов, вызванных онкологическими заболеваниями.

Источник