Применение Тилорона-СЗ в составе комплексной терапии у больных легкой формой COVID-19

ВВЕДЕНИЕ

На протяжении последних пяти лет человечество столкнулось с инфекционными угрозами, обусловленными вирусами Ebola [Furuyama W. et al., 2019], Zika [Musso D. et al., 2019] и SARS-CoV-2 (инфекция, вызванная новым коронавирусом (COVID-19)) [Wang M. et al., 2020; Holshue M.L. et al., 2020]. Коронавирусы представляют собой покрытые оболочкой сенс-позитивные вирусы с одноцепочечным РНК-геномом и симметричным спиральным нуклеокапсидом. Коронавирусы вызывают инфекции дыхательных путей у людей, причем наиболее серьёзные случаи вызваны SARS, MERS и SARS-CoV-2). Новые инфекционные угрозы привлекают значительное внимание государственных служб и ведомств, медицинской и научной общественности, населения в целом ввиду вполне обоснованных опасений, обусловленных временным отсутствием твёрдо доказанных профилактических и терапевтических подходов. Очевидна необходимость расширения спектра противовирусных средств, эффективных при т.н. новых инфекциях [Ekins S. et al., 2020]. Некоторые из тенденций развития лекарственных препаратов против SARS-CoV-2 включают поиск ингибиторов вирусных протеаз 3CLpro или PLpro, ингибиторов экспрессии вирусных белков, ингибиторов проникновения вируса в таргетные клетки, а также ингибиторов репликации вируса. Представляется важным изучение индукции синтеза интерферонов в интересах лечения новой коронавирусной инфекции [Fehr A.R. et al., 2015; Gorbalenya A.E. et al., 2020; Letko M. et al., 2020; Liu C. et al., 2020].

Первым из описанных пероральных низкомолекулярных индукторов интерферона считается тилорона гидрохлорид (2,7-бис-[2-(диэтиламино)этокси]флуоренон-9), оригинально синтезированный фармацевтической компанией Merrell Dow в 1968 году [Ермольева 3.В. и др., 1973; Stringfellow D.A. et al., 1972; Andrews E.R. et al., 1974]. Препарат стимулирует выработку интерферонов основных типов – альфа, бета, гамма и лямбда. Возможность применения тилорона в качестве универсального иммуномодулятора, оказывающего вариабельные эффекты на продукцию интерферонов и других провоспалительных цитокинов в зависимости от схемы назначения, исходного состояния макроорганизма, фазы инфекционного процесса, обсуждается в течение последних нескольких десятилетий. Известные свойства этого препарата позволяют сдвигать баланс повреждения и интенсивности иммунного ответа в зону относительно низкой вероятности тяжелого течения респираторной инфекции [Калюжин О.В., 2013]. Также установлена способность тилорона обеспечить временную супрессию избыточной продукции эндогенных медиаторов повреждения макроорганизма в острую фазу респираторной инфекции [Караулов А.В. и др., 2000, 2002; Абидов М.Т. и др., 2001, 2004].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

С учётом клинико-лабораторных данных оценить пользу присоединения тилорона к терапии острой респираторной инфекции лёгкой и средней степени тяжести, обусловленной вирусом SARS-CoV-2.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Ретроспективно были проанализированы данные 90 историй болезни пациентов, проходивших лечение по поводу новой коронавирусной инфекции лёгкой или средней степени тяжести в апреле-июне 2020 года. В соответствии с целью исследования были отобраны 17 клинических случаев (основная группа), в которых пациенты в составе комплексной терапии получали Тилорон-СЗ, а также 17 клинических случаев, в которых комплексная терапия не содержала тилорон (группа сравнения). Обе группы не различались по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), гендерному признаку, степени тяжести респираторной инфекции, выраженности синдрома общей инфекционной интоксикации, объёма вирусного поражения лёгочной ткани (в случае его выявления) по данным компьютерной томографии (КТ), спектра получаемой терапии (p>0,05 для каждого показателя). Исходная характеристика включённых в исследование лиц, представлена в таблице 1.

Таблица 1. Исходные показатели в группах обследованных лиц

Наличие у госпитализированных лиц новой коронавирусной инфекции подтверждали положительным результатом исследования биоматериала со слизистой носо- ротоглотки методом полимеразной цепной реакции на РНК SARS-CoV-2. Объём диагностических мероприятий и основные направления лечебной тактики  определяли с учётом актуальных по состоянию на апрель-май 2020 года временных методических документов: Методических рекомендаций ГВМУ МО РФ по диагностике, лечению и профилактике новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (Версия 4  от 06.04.2020) [Методические рекомендации ГВМУ МО РФ, 2020]; Временных методических рекомендаций МЗ РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) (Версия 6 от 24.04.2020) [Временные методические рекомендации МЗ РФ, 2020]. Вместе с тем, отсутствие на актуальный период времени однозначных выводов мировых и отечественных экспертов о пользе или неэффективности тех или иных лекарственных средств для лечения больных новой коронавирусной инфекцией, способствовало коллегиальному принятию терапевтического решения в каждом конкретном клиническом случае.

Нозологическую форму (острая респираторная вирусная инфекция или пневмония) верифицировали с учётом клинической картины, данных нативной компьютерной томографии грудной клетки. У всех пациентов оценивали показатели общеклинического анализа крови, общеклинического анализа мочи, содержания в крови общего белка, альбумина, трансаминаз, общего холестерина, креатинина, калия, натрия, глюкозы, С-реактивного белка, Д-димера, высокочувствительного тропонина Т, прокальцитонина. Названные лабораторные исследования были выполнены натощак в первые сутки госпитализации, а также на завершающем этапе лечения (на 12-14 сутки нахождения в клинике). В каждом случае выполняли стандартную 12-канальную электрокардиографию, в динамике регулярно оценивали показатели сатурации кислорода при дыхании атмосферным воздухом (при помощи портативного пульсоксиметра), частоты дыхания, температуры тела, артериального давления, частоты сердечных сокращений. Контрольную рентгенографию грудной клетки осуществляли по показаниям в зависимости от исходных данных компьютерной томографии и динамики клинической картины заболевания. Лабораторные и рентгенологические исследования соответственно были выполнены силами и средствами центра клинико-лабораторной диагностики и клиники рентгенологии и радиологии академии. В исследовательскую выборку не включали пациентов с признаками дыхательной недостаточности, повышенным уровнем прокальцитонина, тропонина (относительно референсных величин, принятых в местной лаборатории), значительным увеличением содержания Д-димера (≥1000 нг/мл). Среди лиц, отобранных для исследования, не было таковых, страдающих какой-либо сопутствующей клинически значимой патологией, которая могла бы потребовать приёма специфических лекарственных препаратов.

Комплексная фармакотерапия предусматривала применение средств противовирусной и антибактериальной (профилактической) направленности, антикоагулянтов, жаропонижающих препаратов в зависимости от выраженности клинико-лабораторных проявлений, особенностей картины изменений лёгочной ткани, полученной при инициальной компьютерной томографии грудной клетки. Схема применения Тилорона-СЗ соответствовала таковой, приведенной в инструкции к нему. Препарат назначали в дозе 125 мг в сутки (на один приём) в первые 2 дня лечения, затем по 125 мг через каждые 48 часов. Курсовая доза составляла 750 мг (6 таблеток).

Для статистической обработки данных применяли пакет прикладных программ StatSoft Statistica 10. Количественные показатели сравнивали между группами и внутри групп с использованием модуля непараметрической статистики (непараметрический U-test Mann-Whitney). Данные представили как среднее значение (М) ± стандартное отклонение (s. d.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В таблице 2 отражена динамика температуры тела (усредненной по измерению в утренние и вечерние часы). Как следует из таблицы 2, в обеих группах наблюдалось закономерное снижение температуры тела до нормальных значений без выявления межгрупповых различий в первый, пятый и десятый дни лечения (p>0,05 для межгрупповых сравнений в каждый период лечения).

Таблица 2. Динамика температуры тела на фоне лечения в группах обследованных лиц

В таблице 3 отражена динамика сатурации кислорода (усредненной по измерению в утренние и вечерние часы). Как следует из таблицы 3, сатурация кислорода при дыхании атмосферным воздухом достоверно не различалась у пациентов основной группы и группы сравнения и соответствовала нормальным значениям. На фоне лечения этот показатель имел тенденцию к увеличению в пределах референсного диапазона значений у лиц каждой группы при отсутствии существенных межгрупповых различий (p>0,05 для межгрупповых сравнений в каждый период лечения).

Таблица 3. Динамика сатурации кислорода на фоне лечения в группах обследованных лиц

В таблице 4 отражена динамика основных показателей общеклинического анализа крови в процессе лечения. На исходном этапе содержание лейкоцитов, гемоглобина, лимфоцитов, тромбоцитов, величина СОЭ соответствовали референсному диапазону значений в каждой группе обследованных лиц. На 12-14 день лечения, в группе тилорона было отмечено значимое возрастание уровня лейкоцитов (на 25%, р=0,01), лимфоцитов (на 37%, р=0,04), тромбоцитов (на 64%, р=0,001), незначимое уменьшение СОЭ (на 20%, р=0,10). В группе стандартной терапии наблюдались аналогичные по направленности изменения со стороны каждого показателей общеклинического анализа крови, не достигшие статистической достоверности (p>0,05 для каждого показателя).

Таблица 4. Динамика показателей общеклинического анализа крови на фоне лечения в группах обследованных лиц

В таблице 5 приведены данные об изменении в ходе лечения основных биохимических показателей, актуальных среди пациентов, страдающих новой коронавирусной инфекцией. Как следует из таблицы 5, пациенты обеих групп характеризовались нормальным сывороточным уровнем Д-димера, тропонина, ферритина, пограничным-незначительно повышенным содержанием фибриногена и ЛДГ, умеренным повышением уровня С-реактивного белка. На фоне проводимой терапии было отмечено несущественное уменьшение концентрации в крови фибриногена, Д-димера, ферритина у лиц основной группы и группы сравнения (p>0,05 для каждого показателя в обеих группах). Вместе с тем, у пациентов, получавших тилорон либо стандартное лечение, было обнаружено значимое относительно исходных величин снижение уровня СРБ (на 90%, р=0,005; на 85%, р=0,01 соответственно), ЛДГ (на 38%, р=0,003; на 19%, р=0,03 соответственно), тропонина (на 21%, р=0,04; на 20%, р=0,09).

Таблица 5. Динамика основных биохимических показателей крови на фоне лечения в группах обследованных лиц

Итак, ретроспективная оценка данных показала, что при лёгком-среднетяжёлом течении острой новой коронавирусной инфекции присоединение к комплексной терапии индуктора синтеза интерферонов Тилорона-СЗ сопровождается увеличением исходно относительно супрессированной продукции лейкоцитов (включая лимфоциты), тромбоцитов, сопоставимым уменьшением сывороточного уровня таких медиаторов системного воспалительного ответа как фибриноген, С-реактивный белок, и более активным влиянием на уровень ЛДГ сыворотки. Сходная направленность и выраженность в редукции уровня высокочувствительного тропонина в каждой группе (в пределах референсного диапазона значений), по-видимому, отражает регресс вирусного поражения лёгочной ткани.

Механизм противовирусного действия Тилорона-СЗ состоит в подавлении трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках с последующим снижением репродукции вирусов. Способность Тилорона-СЗ стимулировать продукцию эндогенных интерферонов целесообразно рассматривать в качестве основного механизма его антивирусной активности, поскольку клинические эффекты этого лекарственного агента коррелируют с титрами интерферонов в сыворотке крови [Филиппова Т.О. и др., 2006; Киселева Н.М. и др., 2007]. Препарат оказывает стимулирующее влияние на неспецифические механизмы иммунной защиты, выражающееся в активации макрофагов, повышении синтеза фактора супрессии их миграции. Следствием этого оказывается увеличение поглотительной способности макрофагов, а также гиперпродукция активных форм кислорода, обладающих бактерицидным действием. Тилорон-СЗ активирует стволовые клетки красного костного мозга, индуцирует синтез интерферонов в лейкоцитах, дозозависимо усиливает образование антител, восстанавливает физиологическое соотношение T-супрессоров и T-хелперов. Данные литературы указывают на широкий спектр антивирусной эффективности тилорона, апробированной в экспериментальных исследованиях как in vivo, так и in vitro. Таким образом была доказана активность препарата в отношении вирусов гриппа А, гриппа В, герпеса простого 1 типа, лихорадки Западного Нила, Менго, леса Семлики, везикулярного стоматита, Венесуэльского конского энцефалита, энцефаломиокардита, эбола, Ближневосточного респираторного синдрома [Логинова С.Я. и др., 2004; Krueger R.E. et al., 1970; Katz E.et al., 1976; Katz E. Et al., 1976; Kuehne R.W. et al., 1977; Vargin V.V. et al., 1977; Veckenstedt A. et al., 1979; Harrington D.G. et al., 1982; Karpov A.V. et al., 2001; Lane T.R. et al., 2019; Shen L. et al., 2019; Ekins S. et al., 2020].

В отечественной клинической практике препарат успешно применяют против различных вирусных инфекций, в том числе вызванных вирусами гриппа, другими респираторными вирусами, вирусами гепатита и вирусами герпеса [Деева Э.Г., 2005]. Поскольку Тилорон-СЗ эффективен на всех стадиях развития вирусной инфекции, то он может применяться не только в качестве лечебного, но и профилактического средства. В этом случае (применительно к профилактике гриппа и других ОРВИ) действие Тилорона-СЗ обусловлено его свойством индуцировать образование интерферонов I и II типов, а также других цитокинов, имеющих врожденные вирус-протективные эффекты и стимулирующих местные адаптивные иммунные реакции в отношении инфицированных вирусом клеток. Сообщается об эффективном применении тилорона при хроническом цистите [Стрельцова О.С. и др., 2008]. Клинические исследования эффективности тилорона с участием человека продемонстрировали значительное улучшение течения и исходов ОРВИ [Чижов Н.П. и др., 1990; Селькова Е.П. и др., 2001; Закиров И.Г., 2002; Kaufman H.E. et al., 1971; Semenenko T.A. et al., 2002]. В процессе применения тилорона, как правило, не наблюдается аллергических реакций или других токсических эффектов, при этом отмечается его совместимость с антибиотиками и средствами традиционного лечения вирусных и бактериальных инфекций [Лыткина И.Н. и др., 2010]. В периоды сезонного роста заболеваемости респираторными инфекциями тилорон был неоднократно протестирован в качестве профилактического средства в крупных когортах, включая организованные коллективы. Авторы этих исследований констатировали значительное уменьшение риска возникновения гриппа и других ОРВИ по сравнению с группами контроля [Андронати С.А. и др., 1999; Селькова Е.П. и др., 2001].

Заключение. К настоящему времени накоплен достаточно большой клинический опыт безопасного использования Тилорона-СЗ в качестве средства лечения и профилактики вирусных заболеваний. В новых реалиях, с учётом известной тропности данного препарата преимущественно к РНК-содержащим вирусам, важно продолжение соответствующих исследований. В рамках ретроспективного анализа собственной базы данных, нами установлено, что включение Тилорона-СЗ в схему комплексной терапии острой респираторной SARS-CoV-2-инфекции лёгкой и средней степени тяжести сопровождается более выраженным приростом содержания в крови лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов (не выходящим за референсные границы значений), более значимым снижением уровня лактатдегидрогеназы к исходу второй недели активного лечения заболевания. Наряду с этим, терапия, включающая Тилорон-СЗ, ассоциируется с аналогичной по степени выраженности редукцией уровня С-реактивного белка и высокочувствительного тропонина (в пределах его референсного диапазона значений).

Источник