В ситуациях жизнеугрожающего гиперкортицизма, причиной которого является синдром Кушинга, после получения образцов опухолевых тканей для определения уровня АКТГ необходимо немедленно начинать медикаментозную терапию. Такие клинические проявления, как стероид-индуцированный психоз и гипокалиемия, требуют незамедлительного терапевтического вмешательства. В случае широко метастазирующего мелкоклеточного рака легких целью является быстрая нормализация секреции или функции кортизола медикаментозной терапией.
Препараты, которые необходимо рассмотреть, включают ингибиторы синтеза стероидов надпочечников (см. рисунок 1). Многие из них используются off-label для лечения синдрома Кушинга. К группе ингибиторов ферментов надпочечников относятся кетоконазол [15], более мощный левокетоконазол [16], а также метирапон [17] и более мощный осилодростат [18]. Кетоконазол и левокетоконазол нормализуют уровень кортизола в течение нескольких недель у большинства пациентов с синдромом Кушинга. Однако эти препараты противопоказаны пациентам с нарушениями функции печени, также известно, что они вступают в лекарственное взаимодействие с другими препаратами. Метирапон и осилодростат способны нормализовать уровень кортизола в течение нескольких недель у пациентов с синдромом Кушинга с большей вероятностью, чем кетоконазол (корректируя дозировку в процессе). Однако эти препараты могут усилить гипертонию и гипокалиемию, учитывая накопление предшественников кортизола с минералокортикоидной активностью.
Другими ингибиторами синтеза стероидов являются митотан и этомидат. Митотан обладает эффектом, который именуется как «лекарственная адренэктомия», однако это действие развивается постепенно [19]. Этомидат нормализует уровень кортизола в течение нескольких часов, но его следует вводить внутривенно под контролем в отделении интенсивной терапии [20], поэтому этот препарат рассматривается как переходная терапия для пациентов в критическом состоянии.
Рис. 1 | Точки приложения ингибиторов синтеза надпочечниковых стероидов и антагонистов глюкокортикоидных рецепторов.На схеме A показаны места действия ингибиторов синтеза надпочечниковых стероидов. Синтез минералокортикоидов, глюкокортикоидов и надпочечниковых андрогенов происходит в клубочковой, пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников, соответственно. Митотан и кетоконазол ингибируют несколько стадий синтеза стероидов, протекающих под влиянием определенных ферментов. Анестетик этомидат ингибирует начальный этап синтеза прегненолона из холестерина, а также ингибирует 11β-гидроксилазу. Метирапон и осилодростат являются мощными ингибиторами 11β-гидроксилазы и, в меньшей степени, 18-гидроксилазы, и такое ингибирование приводит к накоплению предшественников кортизола с минералокортикоидной активностью, например, 11-дезоксикортикостерона. На схеме B показаны места действия антагонистов глюкокортикоидных рецепторов, в частности, мифепристона. Мифепристон ингибирует связывание кортизола с глюкокортикоидным рецептором, тем самым предотвращая ядерную транслокацию и дальнейшее взаимодействие рецептора с генами.
Синдром Кушинга поддается терапии при блокаде действия глюкокортикоидов на уровне рецепторов мифепристоном (антигестаген, используется для прерывания беременности), который в высоких дозах действует как антагонист глюкокортикоидных рецепторов [21]. Уровень кортизола в сыворотке остается повышенным после введения мифепристона, что, следовательно, делает его непригодным в качестве базисной терапии, однако такие клинические проявления, как измененное психическое состояние, гипертония и гипергликемия в течение нескольких дней обычно стихают. Влияние кортизола и его предшественников на минералокортикоидные рецепторы не исчезает, поэтому гипокалиемия может сохраняться при одновременном снижении артериального давления, особенно учитывая то, что развитие гипертонии опосредовано прямым воздействием кортизола на сосудистую систему. Выраженная блокада глюкокортикоидных рецепторов может спровоцировать острую надпочечниковую недостаточность. При развитии клиники острого надпочечникового криза (например, гипотония, тошнота и рвота) следует немедленно вводить дексаметазон в высокой дозе, чтобы преодолеть блокаду рецепторов. Мифепристон доступен для экстренного введения в общей клинической практике, характеризуется быстрым началом действия.
