Течение синдрома респираторных нарушений при коронавирусной инфекции (SARS-CoV-2) сочетается с артериальными и венозными тромботическими осложнениями. По данным реестра пациентов с коронавирусной инфекцией (США), тромботические осложнения возникали у 2,6 % из 229 госпитализированных пациентов в некритическом для жизни состоянии и у 35,3 % из 170 госпитализированных пациентов в критическом состоянии [1]. Риск развития тромбоэмболии при COVID-19 у негоспитализируемых пациентов неизвестен. Тромботические осложнения включают инфаркт миокарда (ИМ), ишемический инсульт, венозную тромбоэмболию (ВТЭ). Результаты вскрытий демонстрируют микротромбозы во многих органах, например, в легких, сердце, почках. На основании этого предполагают, что тромбоз является одной из причин полиорганной недостаточности при тяжелом течении COVID-19 [2].
Хотя аспекты патофизиологии пока не до конца ясны, у пациентов с COVID-19 удалось обнаружить аномалии, ведущие к тромбозу. В исследовании 19 пациентов в тяжелом состоянии были обнаружены повышенные значения следующих маркеров гиперкоагуляции: D-димер (у 100 % исследуемых), фибриноген (у 74 %), VIII фактор свертывания крови (у 100 %) [3]. У 53 % испытуемых были обнаружены антифосфолипидные антитела; а сниженные показатели протеинов С и S, а также антитромбина — у всех пациентов [3]. Аномалии свертывания крови были связаны с развитием инсульта, периферической артериальной ишемии и ВТЭ [3]. Исследование 115 пациентов с COVID-19 (у 71 из которых было нетяжелое течение болезни, а у 44 — тяжелое) выявило наличие РНК коронавируса в тромбоцитах и высокие значения цитокинов, связанных с тромбоцитами [4]. Как свидетельствует данное исследование, агрегация тромбоцитов происходит при более низких, нежели чем ожидалось, концентрациях тромбина [4]. Результаты гистопатологического исследования вскрытия 38 человек, умерших от COVID-19, свидетельствуют о наличии микрососудистых тромбов, нейтрофильных внеклеточных ловушек (сети внеклеточных волокон, состоящих из ДНК нейтрофилов), агрегатов нейтрофилов и тромбоцитов [5]. В ходе анализа in vitro образцов крови, взятых от трех пациентов с COVID-19, удалось обнаружить избыточную активацию тромбоцитов и нейтрофилов (оценка проводилась по степени дегрануляции и активации интегринов IIb/IIIa и с помощью иммунофлуоресценции) по сравнению с пробами от пяти здоровых пациентов контрольной группы [5].
Непосредственное поражение вирусом эндотелиальных клеток в сочетании с плотной инфильтрацией Т-лимфоцитами периваскулярного пространства наряду с аберрантной активацией макрофагов, гибелью эндотелиоцитов и клеток, участвующих в процессе воспаления, тромботической микроангиопатией и ангиогенезом являются гистопатологическими отличиями COVID-19 от поражения иными респираторными вирусами [6]. Предполагается, что патофизиология тромбоэмболии при COVID-19 в большей степени зависит от активности тромбоцитов и связана с воспалением в эндотелии (как следствие вирусной инвазии) в сравнении с другими заболеваниями, приводящими к этой патологии. Помимо этого, тромбоэмболия при COVID-19 является следствием гиперкоагуляции, связанной с повышенными концентрациями факторов свертывания, воздействием антифосфолипидных антител и сниженной концентрацией эндогенных белков-антикоагулянтов.
Более тяжелое системное воспаление и дыхательная недостаточность при COVID-19 связаны с более высокой распространенностью тромботических осложнений. При наблюдении 388 пациентов, госпитализированных с COVID-19 (16 % из них были в критическом состоянии), несмотря на профилактику тромбозов низкомолекулярным гепарином (НМГ), у всех пациентов в отделении интенсивной терапии и у 75 % из тех, кто не находился в отделении интенсивной терапии, симптоматическая ВТЭ развилась у 4,4 % пациентов, ишемический инсульт — у 2,5 %, ИМ — у 1,1 % [7].
Насколько инфицирование SARS-CoV-2 увеличивает риск тромбоэмболии, неясно. Проведенное в Великобритании исследование 1877 пациентов с COVID-19, выписанных из больниц, и 18 159 случаев выписки из больниц по причине других заболеваний не выявило различий по частоте госпитальных ВТЭ (4,8 и 3,1 на 1000, соответственно; отношение шансов 1,6 [95 % ДИ, 0,77–3,1]; P = 0,20) [8]. Высокая частота ВТЭ при COVID-19 может быть объяснена не непосредственным воздействием вируса, а скорее общей тяжестью заболевания и развитием осложнений.
Несмотря на то, что в настоящее время проводятся многочисленные исследования, посвященные профилактике тромботических осложнений при COVID-19, текущие клинические рекомендации основаны на более ранних исследованиях по профилактике ВТЭ при острых состояниях, не связанных с COVID-19 (см. таблицу). Окажутся ли данные рекомендации оптимальными для лечения тромбозов, ассоциированных с COVID-19, ясно не до конца. Согласно рекомендациям Американского Колледжа пульмонологии (American College of Chest Physicians, АССР), приемлемой является профилактика тромбообразования препаратами НМГ или фондапаринуксом (вместо нефракционированного гепарина или прямых оральных антикоагулянтов, ПОАК) для всех госпитализированных пациентов с COVID-19 в отсутствие противопоказаний, таких как кровотечение в данный момент [9]. Инъекционные препараты НМГ, вводимые один раз в сутки в дозировке 40 мг, и фондапаринукс в дозе 2,5 мг предпочтительнее нефракционированного гепарина (вводимого 2–3 раза в сутки), поскольку последний имеет ограниченную степень воздействия на зараженных коронавирусом пациентов. Указанные препараты предпочтительнее ПОАК по причине лекарственного взаимодействия последних с противовирусными средствами. Хотя предлагались двойные или терапевтические дозы НМГ, ACCP предлагает тяжелобольным пациентам с COVID-19 стандартные дозы НМГ на основании отсутствия данных клинических испытаний (подтверждающих необходимость применения большей дозировки), учитывая высокую частоту ВТЭ, вопреки стандартной профилактике тромбообразования [9]. В рекомендациях Международного общества специалистов по тромбозу и гемостазу (МОСТГ) указано, что необходимо рассмотреть в качестве профилактики у пациентов высокого риска с COVID-19 половинную дозу НМГ (1 мг/кг ежедневно). Для пациентов с ожирением необходимо рассмотреть вариант повышения дозировки на 50 %; однако вопрос о том, какой должна быть оптимальная профилактическая терапия, остается неясным [10]. В ходе клинических испытаний уже проведена оценка антитромботической терапии в полной дозировке для пациентов высокого риска с COVID-19 (см. eTable в Приложении). Несмотря на то, что в патофизиологию тромбоэмболии при COVID-19 вовлечена гиперреактивность тромбоцитов, оценка эффективности антитромбоцитарной терапии как метода профилактики продолжается.
Таблица | Текущие рекомендации для профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов с COVID-19, подлежащих госпитализации
Риск ВТЭ существует даже после выписки госпитализированных по поводу COVID-19 пациентов высокого риска [10]. Тем не менее, АССР не рекомендует проводить тромбопрофилактику после выписки из стационара [9]. В противоположность этому МОСТГ рекомендует пациентам высокого риска с COVID-19 (тем, у кого низкий риск кровотечений) продолжать тромбопрофилактику после выписки [10]. Критерии высокого риска при COVID-19 включают: возраст старше 65 лет, тяжелое течение болезни, злокачественные новообразования, эпизоды ВТЭ в анамнезе, тромбофилия, тяжелое ограничение мобильности пациента, повышенные значения D-димера (в два раза превышающие нормальные значения) [10]. В МОСТГ предлагают продолжать тромбопрофилактику в течение 14–30 дней после выписки, хотя оптимальная длительность остается неясной. В настоящее время не рекомендуют проводить тромбопрофилактику пациентам, не подлежащим госпитализации в стационар.
Для диагностики тромбоэмболических осложнений, таких как тромбоэмболия легочной артерии и инфаркт миокарда, следует использовать методы, утвержденные для пациентов без COVID-19. Ввиду отсутствия доказательств о преимуществе в диагностике проведение ультразвукового исследования при ВТЭ не рекомендуется [9, 10]. Пациенты с COVID-19, у которых диагностирован артериальный или венозный тромбоз, должны лечиться в соответствии с рекомендациями, принимая в расчет практические преимущества НМГ в стационарных условиях и ПОАК в амбулаторных условиях [10]. В настоящее время ни МОСТГ, ни ACCP не рекомендуют измерение концентрации D-димера как способ выявления ВТЭ или для определения интенсивности профилактики или лечения [9, 10].
Заключение
Артериальный и венозный тромбозы характерны для COVID-19, особенно когда речь идет о тяжелобольных пациентах. Всем госпитализированным с COVID-19 пациентам следует рассмотреть возможность проведения тромбопрофилактики в отсутствие противопоказаний. Текущие исследования занимаются определением оптимальных схем профилактики тромбообразования в отделениях интенсивной терапии, при выписке из стационара и у пациентов, лечащихся амбулаторно, с высоким риском развития тромбозов.
