Влиять на него могут и добытый большими усилиями опыт, и меняющиеся демографические данные пациентов, и снижение нагрузки на больницы, однако никто не в силах сказать, надолго ли сохранится эта тенденция.
Волны пандемии обрушились на многие регионы мира, а вот индийскому городу Ченнаи, как говорит Бхаратх Кумар Тирупакузхи Виджаярагхаван, выпало еще и испытание в виде шести месяцев наводнения. Главная больница Apollo, в отделении интенсивной терапии которой работает Виджаярагхаван, никогда не оказывалась переполненной, но была стабильно загружена. И хоть в середине октября количество больных COVID-19 наконец-то стало снижаться, Виджаярагхаван обеспокоен возможным ухудшением обстановки из-за начавшегося 20 октября сезона фестивалей и из-за все меньшего следования мерам предосторожности. «Все устали, — сетует он. — Это вылилось в нескончаемую проблему для здравоохранения»
Лучом света в темном царстве он может назвать разве что сокращение летальности в его отделении. В апреле доля умерших там составляла до 35 %, а среди подключенных к аппаратам ИВЛ — и вовсе около 70 %. Теперь же эти цифры составляют 30 % и ≈ 45–50 % соответственно. «Такой спад сам по себе утешает», — делится Виджаярагхаван.
Подобные случаи проявляются повсюду. Шарлотта Саммерс, врач отделения интенсивной терапии из Кембриджского университета (Великобритания), заявляет, что данные, собранные Национальной службой здравоохранения Великобритании, показывают снижение числа смертей [1] (см. Рисунок 1). Врач отделения реанимации Дерек Ангус из Питтсбургского университета (США, штат Пенсильвания) говорит, что в его больнице такая же статистика. «Несомненно, мы заметили некий спад летальности, — подтверждает Ангус. — При прочих равных у пациентов стало больше шансов выжить».
Рисунок 1 | Летальность падает
Причины тому не вполне очевидны. Против болезни, заразившей уже более 50 млн и убившей более 1,2 млн человек по всему миру, не появилось ни чудодейственных лекарств, ни новых технологий, ни прорывных стратегий лечения. Прирост выживаемости может обуславливаться, например, сдвигами в демографических показателях пациентов. К тому же во многих больницах врачи действительно постепенно научились лучше справляться с COVID-19, в частности благодаря снижению нагрузки на здравоохранения. Впрочем, эти достижения могут сойти на нет из-за все нарастающего числа пациентов по всему миру.
Виджаярагхаван объясняет изменения летальности в его отделении накопленным врачебным опытом, лучшим пониманием того, как применять стероидные препараты, а также и отказом от тех лекарств и процедур, чья эффективность не имеет научных подтверждений.
Маркус Шульц, специалист по интенсивной терапии из медицинского центра Амстердамского университета (Нидерланды), соглашается с этой позицией, добавляя, что вся эффективность стандартных методов лечения не сразу была оценена по достоинству. «Пожалуй, за каких-то полгода мы повторили целых 20 лет изучения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), — говорит он. — Все было исследовано заново, и мы пришли к тем же выводам».
Обработка данных
Чтобы понять, действительно ли число смертей от COVID-19 снижается, исследователи прикладывают много усилий. Вычисления эти непросты. Так, показатели летальности зависят от политики взятия проб: если брать анализы лишь при тяжелых симптомах, летальность будет выше, чем если массово делать анализы у людей без симптомов. Кроме того, в отделениях реанимации цифры могут быть обманчивы, если демографические характеристики пациентов меняются со временем. Например, c течением пандемии многие больницы сообщали о большом количестве молодых пациентов.
Детальные сведения по многим странам, нужные для анализа этих факторов, получить зачастую сложно, что печалит Эндрю Левина, экономиста из Дартмутского колледжа (США, штат Нью-Гэмпшир, Хановер). «У нас по-прежнему нет данных, которые необходимы ученым и чиновникам в сфере здравоохранения», — досадует он.
В итоге, как сообщает эпидемиолог Али Мокдад из Вашингтонского университета (США, Сиэтл), исследователям нужно больше времени, чтобы определить, правда ли соотношение числа смертей к числу заражений падает, особенно среди пожилых. Мокдад с коллегами отслеживают информацию со всего мира, особое внимание уделяя США и Европе. По его словам, предварительный анализ, включающий сведения от Американской больничной ассоциации, позволяет предположить, что уровень летальности мог снизиться на 20 %.
Врачи отделений интенсивной терапии утверждают, что качество лечения повысилось, но не всегда понятно, каким именно образом. Виджаярагхаван и другие объясняют это сменой образа мышления. В начале пандемии COVID-19 казалась новой и очень пугающей, и доктора, отчаянно пытаясь спасти больных, прибегали к недоказанным методам лечения. «Увы, изначально обсуждению болезни мешала убежденность в ее принципиальной новизне, — констатирует Виджаярагхаван. Эта мысль вредила нам, побуждая сойти с проторенной дорожки».
Саммерс вспоминает шумиху вокруг гидроксихлорохина, противомалярийного препарата, который некоторое время считался средством и от COVID-19. Лекарство принялись раскупать, иные врачи и политики даже выступали в поддержку гидроксихлорохина, несмотря на отсутствие достаточных доказательств его эффективности. А в июне крупное исследование, проведенное в Великобритании [2], показало, что он не помогает пациентам с COVID-19. Более того, эта и другие работы предполагают, что гидроксихлорохин способен навредить, в частности из-за кардиотоксичности и особенно в сочетании с антибиотиком азитромицином [3]. Саммерс говорит, что были начаты сотни клинических испытаний гидроксихлорохина, потребовавших немалых ресурсов, которые могли бы пойти на другие цели. «В стационарном лечении на гидроксихлорохине поставлен крест, — уверяет Саммерс. — Одной заботой стало меньше».
В погоне за мечтой
Работающие в реанимации врачи уже в начале пандемии высказывали опасения по поводу повышенной выработки цитокинов, белков, способных вызвать избыточный иммунный ответ у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Этот феномен, известный как цитокиновый шторм, подогрел интерес к таргетной терапии как способу подавить реакцию иммунитета. Виджаярагхаван говорит, что с этой целью некоторые индийские врачи стали применять тоцилизумаб, антитело, блокирующее активность цитокина интерлейкина 6 (IL-6). Однако, по его словам, при таком лечении пациент может стать более подвержен другим инфекциям, что рискованно в регионах с устойчивыми к лекарствам бактериями.
С тех пор дополнительные исследования показали, что, хотя уровень IL-6 у некоторых пациентов с тяжелым течением COVID-19 повышен в сравнении со здоровыми или болеющими в легкой форме людьми, он ниже, чем у других больных с острым респираторным дистресс-синдромом [4]. По словам Ангуса, ученые десятилетиями искали прицельные способы подавлять иммунный ответ у тяжелобольных — но безуспешно: «У нас за плечами 20–30 лет неудачных попыток улучшить исходы препаратами, блокирующими цитокиновый каскад».
Некоторые исследования подтверждают опасения Ангуса. Так, в США испытание антитела сарилумаб, также блокирующего IL-6, было прекращено, потому что препарат не показал эффективности; К такому же результату пришло исследование тоцилизумаба [5]. Саммерс говорит, что крупное рандомизированное контролируемое клиническое исследование в Соединенном Королевстве должно завершиться к концу декабря.
В отличие от более таргетных препаратов, общее подавление иммунной системы стероидами помогло сократить число смертей при тяжелом течении COVID-19. 16 июня британское исследование RECOVERY обнаружило, что известный стероидный препарат дексаметазон способен снижать летальность при COVID-19 на ⅟₃, если назначать его пациентам, которым показана кислородная терапия или ИВЛ [6]. (При этом Саммерс предостерегает, что лечение дексаметазоном не принесло пользы при легком течении COVID-19, когда нет потребности в кислородной поддержке, поскольку дексаметазон может ослабить иммунную защиту от вируса).
Отдельные врачи отделений реанимации уже давали тяжелобольным пациентам небольшие дозы дексаметазона в качестве стандартной терапии ОРДС, однако безопасность такого подхода ставилась под сомнение. Тем не менее Виджаярагхаван утверждает, что результаты исследования RECOVERY оказались в пользу таких мер, а дозы были достаточно малы, чтобы не усугубить инфекцию.
На настоящий момент стероиды оказались единственными препаратами, заметно снизившими летальность при COVID-19. «Всем пациентам с тяжелой формой болезни показаны стероиды, — заявляет Ангус. — Все остальное — небезопасная затея».
Национальные институты здравоохранения США продемонстрировали, что противовирусный препарат ремдесивир, разработанный биофармацевтической компанией Gilead Sciences в Фостер Сити (США, Калифорния), сокращает время пребывания в стационаре [7]. Однако последующие испытания, проведенные под эгидой Всемирной организации здравоохранения, установили, что ремдесивир не обладает значимым влиянием на летальность. Несмотря на это, 22 октября американское Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов одобрило его применение при COVID-19.
Сейчас испытываются сотни других методов лечения COVID-19, но масштаб многих исследований слишком мал, чтобы ожидать от них убедительных результатов в ближайшее время. Дальше всего продвинулись исследования антител к SARS-CoV-2: как очищенных и назначаемых отдельно или в комбинации, так и богатой антителами плазмы крови переболевших.
Изучению плазмы выздоравливающих людей в США мешает широкая распространенность этого метода вне клинических испытаний, но есть надежда, что британское исследование RECOVERY сумеет получить данные по нему в масштабном рандомизированном контролируемом эксперименте уже в этом году. Тем временем проведенное в Индии неслепое исследование с 464 испытуемыми выявило, что плазма переболевших не предотвращает перетекания COVID-19 из средней формы в тяжелую и не сокращает количество смертей [8].
Также проводятся испытания очищенных антител: например, изучается смесь двух антител, произведенная биотехнологической компанией Regeneron Pharmaceuticals в Территауне (США, штат Нью-Йорк) и назначенная президенту США Дональду Трампу. Предназначено такое лечение прежде всего пациентам с легким течением инфекции. Хотя Трамп и заявил, что этот метод «излечил его», крупные исследования подобных смесей антител еще не завершены, а их влияние на летальность при COVID-19 не доказано.
Некоторые работы показывают, что при легком протекании болезни данный метод может снизить частоту госпитализаций. Однако в октябре Национальные институты здравоохранения США остановили испытания антител фармацевтической компании Eli Lilly (Индианаполис, штат Индиана) на госпитализированных больных, поскольку терапия ими не показала эффективности. Regeneron также прекратила набор испытуемых на исследование ее смеси антител для тяжелобольных пациентов.
Кроме того, исследователи пытаются понять, можно ли назначать лекарства, предотвращающие тромбообразование (неожиданный симптом COVID-19), в бо́льших дозах или на более ранних стадиях болезни.
Ангус хочет увидеть работы, изучающие сочетания этих методов лечения. Он работает над проектом REMAP-CAP (рандомизированное встроенное многофакторное адаптивное изучение внебольничной пневмонии), который охватывает более 260 медицинских учреждений в 19 странах и организован так, что позволяет добавлять или оставлять разные виды терапии. «К примеру, ремдесивир может быть эффективнее в сочетании со стероидами, — предполагает он. — Нам нужны исследования с одновременной рандомизацией по различным вариантам лечения».
Возврат к основам
Иные исследователи интенсивной терапии, сомневаются, что эффективное лекарство будет найдено, ссылаясь на десятилетия тщетных попыток отыскать «чудодейственное средство» от ОРДС. «Кроме вакцины, на исход болезни будут влиять факторы вроде способа снабжения человека кислородом или помощи в газообмене», — считает Шульц.
В начале пандемии COVID-19 врачи были обеспокоены быстрым ухудшением состояния некоторых больных, говорит Эдди Фэн, работающий в реанимации больницы University Health Network (Торонто, Канада). «В поиске лучшей тактики лечения было много неизвестных, — вспоминает он. — Пациентам могло очень быстро стать хуже, и считалось, что, чтобы это предупредить, нужно срочно подключить их к ИВЛ».
Но задним числом мы понимаем, что порой врачи могли переусердствовать. Шульц вспоминает, как просил пациентов, которых собирался поместить на ИВЛ, отложить мобильные телефоны, хотя те, кому она действительно нужна, говорить по телефону обычно и так не в состоянии. Фэн говорит, что многие врачи, набив руку в лечении от COVID-19, осознали неоправданность раннего перевода на ИВЛ.
К сожалению, в обществе стали возникать подозрения, что ИВЛ сама по себе наносит вред, говорит Саммерс. По ее словам, люди недовольны, когда членов их семей приходится подключать к аппарату ИВЛ, даже если лучшего способа обеспечить их дыхание нет. «Люди стали говорить, будто аппараты ИВЛ убивают, — досадует она. — И это убеждение нам отнюдь не помогает». Те центры Национальной службы здравоохранения Великобритании, в которых летальность за время пандемии была наименьшей, применяли аппараты ИВЛ, но не на ранних стадиях. Саммерс отмечает, что больницы при этом следовали обычным протоколам перевода на ИВЛ.
В итоге Саммерс и другие врачи больше склонны объяснять возможный спад летальности использованием привычных для здравоохранения практик, нежели прорывами в медицине. «Вся суть в мелочах», — говорит Ангус.
Это значит, что удержание числа смертей на низком уровне может зависеть от профилактики распространения инфекции. В Сингапуре, где летальность от COVID-19 в числе наименьших в мире, врач реанимации Джэйсон Пхуа из больницы Alexandra заявляет, что ключом к успеху было сдерживание передачи болезни, благодаря чему больницы никогда не были забиты под завязку. По его словам, в Ухане ранние отчеты сообщали, что среди подключенных к аппаратам ИВЛ пациентов с COVID-19 число умерших близилось к 97 %. В Сингапуре же число смертей в отделениях интенсивной терапии составляет менее 15 %. «Не думаю, что это от подбора препаратов, — рассуждает он. — Причина скорее кроется в степени загруженности больниц».
В ответ на пандемию многие больницы срочно увеличили число коек в отделениях реанимации, и им закономерно пришлось привлечь специалистов других отделений. Со временем эти врачи лучше ознакомились с методами интенсивной терапии и научились распознавать, когда состояние пациента вот-вот ухудшится. Кроме того, они научились выявлять больных с повышенным риском тяжелого течения болезни, нуждающихся в особом наблюдении.
В итоге уменьшение числа смертей от COVID-19 на 10–20 % в отделениях интенсивной терапии ощущается как большое достижение, говорит Левин. Однако показатели летальности все равно остаются сравнительно высокими, особенно у пожилых: так, у людей старше 80 она близится к 30 %. Левин полагает, что оптимальный способ снизить число смертей от COVID-19 — это сдерживание эпидемии: «По большому счету, нам нужно позаботиться о том, чтобы наши 70–80-летние сограждане избежали само́й встречи с коронавирусной инфекцией».
