Укус змеи — достаточно распространенное и зачастую тяжелое поражение организма человека, связанное с факторами окружающей среды и профессиональной деятельности, особенно в сельских местностях развивающихся стран. Его социальное значение было сильно недооценено медицинской наукой. Змеиные яды богаты белковыми и пептидными токсинами, специфичными для широкого ряда тканевых рецепторов, что делает их опасными веществами с клинической точки зрения и завораживающими по своей сути — с научной, особенно если говорить о производстве лекарственных средств. Несмотря на то, что полная количественная картина пострадавших от змеиных укусов людей доподлинно неизвестна, сотни тысяч людей подвергаются воздействию змеиного яда, десятки тысяч бывают изувечены или убиты змеями ежегодно. Превентивные меры должны быть направлены на доведение до населения информации о необходимости ношения правильной обуви и особенностях поведения змей для снижения рисков контактирования с ними. Для лечения отравлений змеиными ядами необходимо увеличить производство и применение в клинической практике противоядий. Усиление сотрудничества между клиническими специалистами, эпидемиологами и токсикологами должно улучшить понимание природы отравлений и их лечение.
Введение
At tibi, Laeve miser, fixus praecordia pressit
Niliaca serpente cruor, nulloque dolore Testatus
morsus subita caligine mortem Accipis et socias
somno descendis ad umbras.
(Ты же, несчастный Лев — твое сердце кровь
задушила, оледенев от нильской змеи и не почувствовав
боли, был ты внезапно сражен и окутан сумраком, к
теням соратников вдруг спустился в глубокой дремоте.)
Боязнь змей — это мощная, древняя и, возможно, врожденная человеческая эмоция, которая завораживала психологов и эволюционистов. Однако до сих пор змеи не были всерьез восприняты как фактор заболеваемости, и научные наработки, полученные посредством изучения общих особенностей отравлений человека, длительное время игнорировались. Более чем столетние исследования показали, что змеиные яды являются богатыми источниками фармакологически активных пептидов и жиров (см. таблицу). Следовательно, каждого отравленного змеиным ядом пациента можно рассматривать как непростую терапевтическую задачу с одной стороны, и как естественное лабораторное поле, способное предоставить данные о патофизиологической активности токсинов змеиного яда – с другой. Эти данные, впрочем, будут не совсем корректны с биологической точки зрения, поскольку эволюционно сложившийся набор компонентов змеиного яда предназначен для подавления гораздо меньшей по габаритам добычи, нежели человек. Наука о змеиных укусах является частью клинической токсикологии, связанной с (ее) разделами о воздействии природных токсинов и токсинов микробного, растительного и животного происхождения на людей, а также частично с предотвращением таких воздействий, их диагностикой, лечением, эпидемиологией и патофизиологией. В течение длительного времени специалисты не имели необходимой базы наблюдений и свидетельств, с недостаточной критикой относились к результатам, едва ли заслуживающим рассмотрения в качестве достоверных данных, были жестко привязаны к устаревшим взглядам и практически не взаимодействовали с работниками научных лабораторий. Некоторые особенности змеиных укусов, представляющие научный интерес и важные для улучшения понимания этой недооцененной области медицины, обсуждены здесь.
Эволюция змей, их классификация и поведение
Правильное изучение предмета токсикологии змеиных укусов требует понимания зоологии змей. Ядовитые змеи широко распространены практически в каждом государстве, расположенном между 50° С.Ш. И 50° Ю.Ш. в западном полушарии и 65° С.Ш. (Скандинавские страны) и 50° Ю.Ш. в восточном полушарии. На материках ядовитые змеи обитают на высотах до 4000 метров над уровнем моря в американских горных массивах и Гималаях, морские же змеи способны погружаться до 100 метров в глубину.
Ископаемые останки змей с ядовитыми клыками относятся к раннему миоцену. Большая часть из приблизительно 2650 основных видов змей (Caenophidia), относящихся к семействам Viperidae (гадюки, гремучие змеи, щитомордники), Elapidae (кобры, мамбы, крайты, коралловые змеи, австралоазиатские ядовитые змеи и морские змеи), Atractaspididae (земляные гадюки) и Colubridae sensu lato (ужеобразные), способны впрыскивать секретированный ротовыми железами яд через видоизмененные зубы (клыки). (рис. 1)
Стратегия поиска и критерии отбора
Был выполнен поиск в Cochrane Library, сервисах Google и PubMed по ключевым словам: «укус змеи», «интоксикация», «отравление», «змеиный яд», «токсины змеиного яда», «противоядие», «антидот», а также по латинским наименованиям змей без языковых ограничений. Отдавалось предпочтение материалам за последние 5 лет, более ранние часто цитируемые и уважаемые публикации также принимались во внимание. Обзоры и главы из книг процитированы для формирования у читателя более детального представления о предмете данной работы, ссылки на них также даны. Список литературы улучшен в соответствии с замечаниями рецензентов. Остальные источники включают в себя принадлежащий автору личный архив книг и газет, статьи, полученные автором до знакомства с PubMed или не представленные в нем, статьи на других европейских и тайском языках, а также обсуждения и личная переписка автора за последние 40 лет.
Некоторые токсины яда являются секретом измененных ротовых желез, тогда как большая их часть секретируется в других органах через последовательность генетических дублирований и отборов. Отобранные токсины сохраняют биоактивность наследственных белков в некоторых их изоформах. Цистеин-связанные корневые белки, по-видимому, расширяются до новых, фундаментально разнообразных мультигенов.
Таксономические и эволюционные группы многих видов змей сформированы во многом благодаря основанной на исследовании их ДНК модели развития. Особое значение для врачей и производителей противоядий имело уточнение номенклатуры и идентификация отдельных видов змей, наиболее важных с медицинской точки зрения, таких как африканские плюющиеся кобры, африкано-азиатские эфы, азиатские кобры, цепочные гадюки (Daboia Russelli и D. Siamensis) и древесные ямкоголовые змеи. Большая часть медицински важной ядовитой герпетофауны в достаточной мере изучена, ареал обитания особо значимых видов достоверно установлен. Впрочем, многие представляющие научный и клинический интерес виды продолжают изучаться. Информации о поведении змей, их циклах суточной и сезонной активности (данные, определяющие вероятность контакта человека со змеей) практически во всех случаях недостаточно, применительно к большинству змей, за исключением некоторых видов гремучников и других ямкоголовых змей Нового Света. Эти данные жизненно необходимы для создания схемы информирования населения с целью снижения риска случайных столкновений с опасными змеями.
Таблица: Некоторые группы белков и пептидов змеиного яда, имеющие научную и клиническую значимость.
Биохимия и фармакология яда
Рисунок 1: ядовитый аппарат гадюки Расселла (Daboia siamensis) (А) Отпрепарированный образец. (B) схема-аннотация препарированного образца.
Змеиные яды являются наиболее химически сложными из всех природных ядов. Яд любой змеи может содержать более сотни различных токсичных и нетоксичных белков и пептидов, а также небелковых токсинов, углеводов, жиров, аминов и других органических соединений. Ядовитые животные и состав их ядов эволюционировали, чтобы полноценно прижиться в большей части экологических ниш и дать возможность охотиться на широкий ряд животных (а кроме этого, пожирать их яйца) — кольчатых червей, моллюсков, бархатных червей, членистоногих, земноводных, рептилий, птиц, рыб и млекопитающих. Эволюционная борьба подобрала токсины, специфичные для многих мишеней в тканях животных (таблица). Наиболее важными с точки зрения отравлений человека являются те из них, что воздействуют на нервную, сердечно-сосудистую системы и систему гемостаза, а также вызывают некроз тканей.
Нейротоксины змеиного яда угнетают или возбуждают нервно-мышечные синапсы в зависимости от места их воздействия (рис. 2). Считается, что нейротоксины змеиного яда практически не воздействуют на ЦНС — например, две низкомолекулярные фосфолидазы А2 из яда цепочной гадюки не оказывали токсического воздействия при внутривенном введении грызунам, но оказали седативный эффект или явились причиной гибели животных при введении интравентрикулярном. Тем не менее, общим симптомом змеиного укуса является сонливость, что позволяет предположить и генерализованное седативное воздействие, как в случае с маломолекулярным небелковым токсином яда королевской кобры.
Большинство нейротоксинов яда связываются с конкретными рецепторами с высокой степенью сродства, что затрудняет лечение паралича применением противоядия. Установлено усиление нейротоксичности в случаях содержания в яде постсинаптических токсинов, как при укусах азиатских кобр и австралийских смертельных змей. Связывание токсина α, трехпетлевого полипептида из яда черношеей плюющейся кобры с ацетилхолиновыми рецепторами было обратимо in vitro и в организме грызунов применением противоядия, однако этот яд не является нейротоксичным для человека. При пролонгировании эффекта ацетилхолина ацетилхолинэстераза в некоторых случаях обращает постсинаптическую нейротоксичность у отравленных пациентов. Паралич у пострадавших начинается с птоза, внешней офтальмоплегии и мидриаза, а после воздействия яда на иннервируемую другими черепными и спинномозговыми нервами мускулатуру вызывает бульбарный паралич и паралич дыхательной мускулатуры, после чего, при условии обеспечения искусственного поддержания дыхательной функции, развивается тотальный вялый паралич. Начало патологического процесса с мышцы, поднимающей верхнее веко, как при ботулизме, миастении и базедовой болезни, может быть связано с ее малыми размерами, необычным строением и физиологией, а также низким т.н. фактором безопасности нейромышечной связи. Эти особенности являются общими для всех глазодвигательных мышц. Дальнейший характер развития парализации сложен для объяснения с нейрофизиологической точки зрения. Гипотония после укуса змеи объясняется различными видами воздействия змеиного яда, включая факторы, провоцирующие снижение ОЦК посредством плазмопотери (рис. 4), и токсины, оказывающие прямое или непрямое воздействие на сердечную мышцу, гладкую мускулатуру и другие ткани. Олигопептид из яда бразильской жарарки активирует брадикинин и посредством брадикинин-потенцирующего пептида пролонгирует гипотензивное действие брадикинина, инактивируя пептидилдипептидазу, которая разрушает брадикинин и преобразует ангиотензин I в ангиотензин II. Это открытие способствовало разработке каптоприла и ангиотензин-преобразующих ферментов. Брадикинин-потенцирующие и АПФ-ингибирующие пептиды обнаружены в ядах некоторых других ямкоголовых и гадюковых. Яд израильской роющей аспидовой гадюки содержит сарафотоксины, на 60% гомологичные к эндогенным эндотелинам. Сарафотоксины и эндотелины — это состоящие из 21 аминокислоты полипептиды, обладающие сильным вазоконстрикторным и снижающим атриовентрикулярную проводимость действием на коронарные и прочие артерии. Натрийуретические пептиды млекопитающих и многих змеиных ядов снижают АД посредством нескольких механизмов. Натрийуретический пептид типа B из яда зеленой мамбы обладает терапевтическим потенциалом.
Некоторые яды змей содержат сериновые протеазы, металлопротеиды, лектины типа C, дезинтегрины и фосфолипазы, нарушающие гемостаз путем активации или подавления факторов свертываемости крови или тромбоцитов и разрушения сосудистого эндотелия. Яды гадюковых австралоазиатских аспидовых змей содержат ферментные факторы свертываемости, например, тромбин-подобные фибриногеназы и активаторы протромбина, факторы свертываемости V, X и XII, а также эндогенный плазминоген. Токсины связываются с рядом гликопротеинов тромбоцитных мембран, индуцируя или ингибируя их агрегацию. Антикоагулянтные фосфолипазы А2 змеиного яда гидролизируются или связываются с прокоагулянтными фосфолипидами и ингибируют комплексы протромбиназы. Внезапные системные кровотечения вызываются геморрагинами (металлопротеиназами, некоторые с дезинтегрин-подобными и прочими группами), повреждающими сосудистый эндотелий. Сочетание ДВС-синдрома, антикоагуляционных явлений, ухудшения функциональности и снижения количества тромбоцитов, а также повреждение сосудистых стенок может привести к массивному кровотечению, что является общей причиной смерти после укусов гадюковых, австралоазиатских аспидовых и некоторых ужеобразных змей.
Ряд миотоксических и цитолитических факторов змеиного яда может вызывать локальный некроз тканей в месте укуса. Изучение вызванного укусами американских коралловых змей некроза выявило участие в патологическом процессе цинк-зависимых металлопротеиназ и миотоксичеких фосфолипаз А2. Прочие пищеварительные гидролазы, гиалуронидазы, полипептидные цитотоксины (у аспидовых) и, возможно, вторичные медиаторы воспаления могут влиять на течение патологического процесса при укусах различных змей в зависимости от их видовой принадлежности. В некоторых случаях ишемия, возникающая в результате тромбоза, синдрома межфасциального пространства или применения кровоостанавливающего жгута ведет к потере тканей. Миотоксические фосфолидазы А2, содержащиеся в ядах некоторых гадюковых змей, вызывают генерализованный рабдомиолиз, зачастую осложненный острой почечной недостаточностью (рис. 7).
Рисунок 2: Нервно-мышечное соединение, показывающее ионные каналы и места действия предсинаптических и постсинаптических нейротоксинов яда змеи, а так же трех нейротоксинов, специфичных для яда мамбы (Dendroaspis) — т.е., дендротоксин, фасцикулин, и кальцисептин Связывание кротамина с потенциалзависимым натриевым каналом является предварительным.
Эпидемиология — бремя человеческих страданий
В 2009 году змеиный укус был впервые признан ВОЗ как ранее недооцененная тропическая болезнь. В тропических странах это в значительной степени профессиональное заболевание работников аграрного сектора, в конечном итоге влияющее на производство сельскохозяйственной продукции. Зачастую змеиные укусы приводят к летальному исходу или инвалидизации — как физической, так и психической — но признание их важной международной проблемой было заторможено недостаточностью эпидемиологических данных. Южная и Юго-Восточная Азия признаны регионами с наиболее высоким числом случаев укусов змей и связанной с ними смертностью. Надежных статистических данных недостаточно, поскольку змеиные укусы чаще всего происходят в сельской местности развивающихся стран, что заставляет нас считать предоставляемые данные о случаях укусов недостоверными. Swaroop и Crabb признали, что их данные о 30000 — 40000 смертей от змеиных укусов в год не отражают полной картины смертности, поскольку в их выборке не учитывались данные об обращениях за медицинской помощью из лечебных учреждений Центральной Европы и Северной Азии. Chippaux экстраполировал локальные данные части стран и предположительно установил число инцидентов: до 5400000 укусов, более 2500000 отравлений и около 125000 летальных исходов. Kasturirathe и его коллеги не учитывали значительную неоднородность заболеваемости внутри государств и между ними, обобщили случаи укусов на сопредельных территориях, что в некоторых случаях привело к неожиданным результатам (например, в странах Карибского бассейна и западных Тихоокеанских островов). Установленные ими ежегодные показатели значительно колеблются — 431000 — 1841000 отравлений и 20000-91100 смертей по всему миру. Эти обзоры являлись неполными или ошибочными, не сообщалась методика сбора данных или же неоправданно применялся метод экстраполяции результатов. Тем не менее, результаты корректно организованных исследований в Бангладеш (6000 смертей ежегодно) и Индии начинают показывать истинные масштабы проблемы.
В 1924 г. зарегистрировано 19867 летальных исходов укуса змей в тогда еще Британской Индии (включая современные Пакистан, Бангладеш и Мьянму). С того времени Индия превосходит остальные государства по показателям смертности от укусов змей при учете колебаний показателей смертности от 13311 (подтвержденных) случаев в 2007 г. и 13641 (по предварительным данным) случаев в 2008 г. (данные правительства Индии) до приблизительно 5000053 случаев. Так называемое «Исследование Миллиона Смертей», проводимое в Индии с 2001 по 2005 г. основывалось на представительных рекуррентных стандартизированных бытовых опросах о случаях смерти с оценкой полученных данных с медицинской точки зрения. Его результаты наконец-то смогли развеять сомнения в значимости проблемы укусов змей в этой густонаселенной стране.
Единственный надежный способ оценить истинные показатели заболеваемости и смертности от змеиных укусов в конкретной локации — это корректно организованные социал-базисные эпидемиологические исследования, не зависимые от нюансов больничной отчетности. В западноафриканской саванне на 100000 единиц населения насчитывалось от 500 укусов змей и от 4 до 40 смертей. В Malumfashi, Нигерия, у 19% выживших после укуса отмечались стойкие нарушения трудоспособности. В Kilifi, Кения, ежегодно на 100000 населения насчитывались 151 укус змеи и 7 смертей (11% от общей по городу смертности), у 36% выживших отмечались стойкие нарушения трудоспособности. В Burdwan, Западная Бенгалия, на 100000 населения в год насчитывалось 160 укусов и 16 смертей, а в восточном Terai , Непал, на 100000 населения ежегодно насчитывались 162 смерти. Для увеличения точности этих исследований клиническим специалистам и патологоанатомам следует кодировать случаи контакта со змеей по МКБ с кодом Т63.0 (токсический эффект, обусловленный воздействием змеиного яда) в заключении о смерти. Окончательная диагностика укусов змей может быть упрощена применением методов иммунодиагностики. Обозначение змеиных укусов как самостоятельных заболеваний могли бы значительно улучшить их шансы на включение в статистическую выборку.
Основной причиной стойких нарушений трудоспособности у лиц, перенесших укусы змей, является локальный некроз тканей. Большие участки некроза кожи требуют хирургической обработки и пересадки кожи, а поражение глубже расположенных тканей может потребовать ампутации. Артродез, хронические изъязвления, остеомиелит и малигнизация являются долгосрочными последствиями укусов. Церебральная гипоксия, вызванная параличом дыхательной мускулатуры и несвоевременным осуществлением реанимационных мероприятий приводит к стойким неврологическим патологиям. Хроническая диализ-зависимая почечная недостаточность является грозным осложнением, особенно в некоторых развивающихся странах, таких как Шри-Ланка. Острые геморрагические инфаркты гипофиза и надпочечников приводят к развитию пангипопитуитаризма у пострадавших от укуса цепочной гадюки в Бирме и Южной Индии.
Рисунок 3: Нисходящий паралич мышц, иннервированных черепно-мозговыми и спинномозговыми нервами у мальчика, укушенного малайским крайтом (Bungarus candidus) в восточном Тайланде.
Профилактика укусов змей
В США, Индии и Пакистане,а также в Бирме принимаются меры по снижению численности ядовитых змей путем выплаты материальных вознаграждений за их уничтожение, что поначалу привело к определенным успехам. Однако, такие меры неразумны с экологической точки зрения, поскольку регулирование змеями численности грызунов достаточно важно для агропромышленного комплекса и здоровья населения. В Tharrawaddy, Бирма, Chainat, Тайланд и Kerala, Индия, уменьшение популяции ядовитых змей считается основной причиной уничтожения крысами сельскохозяйственных культур и увеличения показателя заболеваемости лептоспирозами. Гораздо более разумным решением проблемы является информирование населения. Оно должно основываться на знаниях об обстоятельствах нападения змей, предпочтительных мест обитания опасных видов и периодах их пиковой активности. Например, крайты Южной Азии чаще всего кусают людей ночью, когда они спят на земле в своих домах. Этот отличительный фактор заболеваемости уже сам собой предполагает конкретные меры профилактики. В восточном Terai, Непал, как в зоне высокого риска укуса, применение москитных сеток дома на время сна даст необходимую защиту.
Рисунок 4: Обширная припухлость укушенной конечности с повреждением мышцы, выпирающей из раны после фасциотомии голени Мальчик Waorani, укушенный кайсакой (Bothrops atrox) в восточном Эквадоре. Родители пациента дали устное разрешение на публикацию фотографий.
В тропических странах наиболее частым местом локализации змеиных укусов являются стопа и голень, однако отношение местного населения к ношению защитной обуви весьма амбивалентно. В Бирме, цепочные гадюки настолько часто встречаются в рисовых полях, что некоторые фермеры для защиты носят обувь, сделанную из кожи, плетеных пальмовых листьев или травяной ткани, в то время как другие фермеры избегают даже этих разумных мер, так как слишком боятся столкнуться со змеей. Разработанные в Бирме легкие ботинки, непроницаемые для змеиных укусов, оказалась приемлемыми и вполне доступными для населения.
Первая помощь
Приоритетом в оказании помощи пострадавшим от змеиных укусов является их скорейшая транспортировка в ЛПУ и предупреждение угрожающих жизни состояний (шок, паралич дыхательной мускулатуры) до получения квалифицированной медицинской помощи. В большинстве развивающихся стран народные целители оказывают первую помощь посредством местного или перорального применения трав, иссечения места укуса или прикладывания к нему т.н. «змеиных камней», лигатур, а также прочих опасных методик. Методы народной медицины задерживают оказание квалифицированной медицинской помощи, искажают клиническую картину, могут провоцировать кровотечения, септические поражения, гангрену и другие осложнения. Необходимо внедрять современные методики лечения среди подвергающегося риску населения. Следует поощрять тактику быстрой транспортировки в ЛПУ и порицать неэффективные и вредные народные методики. До тех пор, пока достоверно не исключена возможность укуса нейротоксичными видами аспидовых, пораженную конечность необходимо перебинтовать с давлением в 50-70 мм.рт.ст. и иммобилизовать бандажом; как вариант, можно применять давящую повязку. Ухудшение лимфатической и венозной циркуляции позволяет задержать системное всасывание крупномолекулярных нейротоксинов без наложения кровоостанавливающего жгута — метода, являющегося достаточно опасным. Впрочем, клиническая эффективность этих мер не изучена в достаточной мере. Оба вышеприведенных метода требуют наличия определенного медицинского оборудования (что затрудняет их применение в развивающихся странах), а технике их правильного и эффективного выполнения достаточно сложно обучить.
Рисунок 5: Самопроизвольное кровотечение из десневых борозд мальчика, укушенного папуасским тайпаном (Oxyuranus scutellatus canni) рядом с Порт-Морсби, Папуа — Новая Гвинея. Родители пациента дали устное разрешение на публикацию фотографий.
Изучение эффективности других методик — например, раннего применения противоядия, скорейшей транспортировки пострадавших из сельской местности в ЛПУ добровольцами, подготовки парамедиков и бригад скорой помощи для выполнения реанимационных мероприятий во время транспортировки пострадавших — до конца не завершено.
Установление вида укусившей змеи
Огромное межвидовое разнообразие действия змеиных ядов игнорируется в отчетах об укусах неопознанных видов змей. Такие описания столь же бесполезны, как недиагностированные случаи лихорадки. Попытки поймать или убить атаковавшую змею опасны для человека и вредны с экологической точки зрения — такие действия не должны поощряться. При этом, даже при возможности изучить укусившую змею, ее видовая принадлежность может быть установлена ошибочно, что ведет к неправильной тактике лечения. Даже профессиональные герпетологи зачастую совершают фатальные ошибки при определении вида змеи. Определение вида на основе опроса пострадавшего или его сопровождающих зачастую ненадежно. Эффективным является сравнительный анализ места укуса и клинической картины с ранее документированными случаями укусов. В случаях, когда вид змеи не может быть установлен при помощи осмотра ее специалистом, косвенное подтверждение предположения может дать метод иммунодиагностики — обнаружением антигенов токсина в крови или тканевых жидкостях пострадавшего.
Рисунок 6: Обширный некроз кожи у девочки спустя 3 недели, после укуса большой коричневой плюющейся кобры (Naja ashei) около Килифи в прибрежной Кении. Родители пациента дали устное разрешение на публикацию фотографий.
Иммунодиагностика змеиных укусов прошла путь развития от простой преципитации, иммунодиффузии и рекуперативного иммуноэлектрофореза до высокочувствительной РИА, ИФА (ныне коммерчески доступны в Австралии) и двухцентровой ИФА. МРНК из ядовитой железы был обнаружен в хранимых образцах с помощью ОТ-ПЦР. Повторный анализ содержания антигенов в крови пациентов полезен как метод оценки степени интоксикации, фармакокинетики яда, эффективности лечения и наличия повторной интоксикации. Ограничением для использования методов иммунодиагностики являются видовые различия антигенов змеиного яда в их иммуногенности. Маломолекулярные соединения с низкой иммуногенностью — такие, как олигопептиды — могут не быть обнаружены методами иммунодиагностики или нейтрализованы антидотами. Отсутствие распознанных в крови антигенов яда зачастую воспринимается как отсутствие токсинов вообще, что ведет к выбору неправильной тактики лечения.
Лечение
Единственным специфическим антидотом к токсинам змеиных ядов является гипериммунный глобулин животных, иммунизированных соответствующим ядом.
Метод применения сывороточного противоядия, предложенный в 1895 г. Albert Calmette, был быстро принят на вооружение без проведения необходимых клинических испытаний. Более века спустя иммуноглобулиновые противоядия признаны важнейшими в терапии змеиных укусов препаратами, однако необходима переоценка этого метода. Необходимо признание ограничений при лечении противоядиями. При наличии у пациента дыхательной, сосудистой и почечной недостаточности, срочное проведение реанимационных мероприятий столь же необходимо, сколько и введение противоядия.
Восстановление свертываемости крови
Снижение свертываемости крови, обычно являющееся следствием возникшего ДВС-синдрома, вызванного прокоагулянтами яда (реже — антикоагулянтами), является частым следствием укуса многих видов гадюковых, австралоазиатских аспидовых и некоторых ужовых змей. Несвертываемость крови легко подтверждается т. н. 20-минутным тестом на свертываемость, а также лабораторно — концентрацией фибриногена в плазме на уровне ниже 0,5 г/мл.
Испытания противоядий на добровольцах большей частью органов здравоохранения считаются неэтичными, но результаты наблюдений и рандомизированных контролируемых исследований предоставили убедительные доказательства того, что эти препараты могут корректировать вызванные ядом нарушения свертываемости. Например, у 43 не имевших возможности применения противоядия пациентов с патологией свертывания, вызванной укусом малайзийских ямкоголовых змей, продолжительность коагулопатии составляла 2-26 дней. При этом, у 7 пациентов, получавших внутривенно малые дозы противоядия в течение 9-64 часов после укуса, нормализация свертываемости была достигнута в течение 2-28 часов93. У одного из пациентов, укушенных гладким щитомордником, наблюдались местные и легочные кровотечения, коагулопатия и наличие в крови антигенов яда в течение 88 ч. после укуса. При этом, через 6 ч. после введения специфического противоядия, свертываемость крови была восстановлена, антигены яда в крови не обнаружены. Эти результаты подтверждены рандомизированным контролируемым исследованием, по результатам которого коагулопатия была ликвидирована в течение 6 ч. после введения первых доз трех различных противоядий у 40 из 46 пациентов, укушенных за 2-72 часа до врачебного вмешательства.
Рисунок 7: Нейротоксичность (двусторонний птоз и паралич лицевого нерва), миоглобинурия, следующая из обобщенного острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности у девочки, укушенной гадюкой Рассела (Daboia russelii) под Анурадхапурой, Шри-Ланка. Родители пациента дали устное разрешение на публикацию фотографий.
У пациентов с диагностированной коагулопатией, возникшей вследствие развития у них ДВС-синдрома в различных промежутках времени от момента укуса, среднее время восстановления свертываемости крови после применения в несколько раз превышающей нормальную дозы противоядия составило 6 или менее часов в случаях укуса нигерийской эфой (Echis ocellatus), цепочной гадюкой (D siamensis), гладким щитомордником (C rhodostoma), белогубой куфией (Cryptelytrops albolabris) и зеленой ямкоголовой змеей (macrops), обыкновенной жараркой (B jararaca), техасской гремучей змеей (B. atrox) и мокасиновой мексиканской змеей (B. bilineatus). По прошествии этого времени антигены яда в крови обнаружены не были. Эти результаты говорят о том, что после нейтрализации антигемостатических токсинов адекватной дозой противоядия печень может восстановить концентрацию в крови факторов свертывания до приемлемого уровня в среднем за 6 часов, как и было впервые указано в отчете Rosenfeld и его коллег об укусе жарарки. В подтверждение этого, в Бирме 18 пациентов с коагулопатией после укуса цепочной гадюкой получали в 2,5 раз превышающую стандартную дозу противоядия. У семерых из них, анализы крови которых выполнялись ежечасно, свертываемость восстанавливалась за 3-6 часов. Кровь оставшихся 11 обладала достаточной свертываемостью уже по результатам первого анализа, проведенного через 6 часов после вмешательства. Таким образом, 20-минутный тест на свертываемость крови должен повторяться через 6 часов после введения каждой дозы противоядия как показатель нейтрализации антигемостатических токсинов, а также как основа для принятия решения о целесообразности введения пациенту очередной дозы противоядия и гарантия того, что пациент более не подвержен риску возникновения у него массивного/летального кровотечения дольше, чем это необходимо после назначения первой дозы противоядия.
Однако, результаты этих двух исследований противоречат выводам об эффективности противоядий, сделанным Commonwealth Serum Laboratories в отношении развившегося после укуса австралийской змеей ДВС-синдрома. Данные по коагуляции крови, наличии в ней антигенов яда и концентрации факторов свертываемости, полученные от пациентов, укушенных тайпаном в Папуа-Новая Гвинея, а также наличие антигенов яда и количество факторов свертываемости в образцах крови пациентов, укушенных различными видами змей в Австралии, были систематизированы с последующим составлением математической модели. Авторы пришли к выводу о неэффективности противоядий по отношению к ликвидации транзиторной коагулопатии, а также поставили под сомнение эффективность противоядий в целом. Их выводы не сходятся с данными о клиническом применении противоядий и коагуляторной функции крови пациентов, а некоторые из их предположений о механизме развития коагулопатий остаются под вопросом.
Рисунок 8: Повторяющаяся коагулопатия и, вызванная ядом, антигенемия у пациента отравленнного малайской гремучей змеей (Calloselasma rhodostoma), для которой необходимы три дозы антидота, дабы восстановить коагулируемость крови.
Повторяющееся отравление
Клинические и лабораторные свидетельства о повторяющихся отравлениях после первичного применения противоядий впервые описаны у пациентов, укушенных малайзийскими ямкоголовыми змеями и получавших стандартные А (ABL)2 противоядия. Это явление стало повсеместно отмечаться при укусах и других видов змей после внедрения в практику недавно созданных противоядий — EchiTab (Micropharm, Лондон, Великобритания) от яда нигерийской эфы, Polongatab (Micropharm) от яда Шри-Ланкийской гадюки Расселла (D russelii), и CroFab (BTG, Лондон, Великобритания) от яда североамериканских гремучих змей. Возможными механизмами возникновения повторяющихся отравлений являются продолжение всасывания яда из депо в месте укуса после распада или связывания с ядом противоядия (рис. 8) и перераспределение яда из внесосудистых во внутрисосудистые пространства после диссоциации соединений яд-противоядие. Поскольку повторяющееся отравление может вызывать летальные геморрагические осложнения, пациент должен продолжать получать противоядие.
Безопасность противоядий
Противоядия, особенно при внутривенном введении, нередко вызывают аллергические реакции — от зуда и крапивницы до потенциально смертельной анафилаксии. Пирогенные реакции могут свидетельствовать о загрязнении эндотоксина на производстве. Поздние реакции по типу сывороточной болезни, связанные с повреждениями иммунокомплексов, также могут привести к тревожным симптомам. Неверная оценка соотношения риска развития осложнений и ожидаемой пользы для пациента может привести к неоправданному применению противоядия у пациентов с отсутствующей или легкой интоксикацией, а также у тех из них, чьи интоксикационные явления не могут быть устранены применением доступных в конкретной ситуации противоядий по причине их неэффективности по отношению к конкретному яду. Наоборот, даже в случаях тяжелой интоксикации в применении противоядий может быть отказано в случаях, когда предполагаемый лечебный эффект противоядия менее существенен, чем риск развития нежелательных реакций на его введение. В зависимости от дозы, пути и скорости введения, а также качества самого противоядия, риск возникновения ранних нежелательных реакций колеблется от 3% до более 80%, однако лишь 5-10% из них составляют тяжелые осложнения, такие как бронхоспазм, ангионевротический отек или гипотензия. Большинство нежелательных реакций поддаются контролю внутримышечным введением эпинефрина, при условии их своевременного обнаружения. Достоверные сведения о возникающих фатальных нежелательных реакциях неизвестны по причине возможной их путаницы с собственно последствиями интоксикации, особенно, если угрожающие жизни симптомы пациента остаются незамеченными. Проверка безопасности противоядия и изучение оптимальных дозировок на здоровых добровольцах является неэтичной, так как велик риск возникновения опасных нежелательных реакций и сенсибилизации здорового добровольца к животным белкам, из которых состоят противоядия. Попытки повысить безопасность противоядий посредством пепсинового переваривания цельных IgG для получения фрагментов F(abL)2 без комплементарного связывания Fc-рецепторов или длительное переваривание папаином для производства Fab, неспособного к структурообразованию, по-видимому, прошли полный круг внедрения в производство цельных IgG-противоядий, полученных с применением каприловой кислоты. С увеличением производства аутоиммунных иммуноглобулинов человека необходимо акцентировать внимание на устранение агрегации, активирующей комплемент.
Прогнозирование реакций на противоядие
Широко распространенное, но ошибочное заблуждение, усугубленное сбивающим с толку применением терминов «аллергические реакции» или «реакции гиперчувствительности немедленного типа», состоит в том, что большинство нежелательных реакций на противоядия вызываются IgE-опосредованной гиперчувствительностью типа I к белкам лошадей или овец. По этой причине производители противоядий рекомендуют проводить аллергологические тесты перед их применением. Скарификационные тесты, способные определить лишь антиген-специфичные к противоядию IgE, помимо наличия существенных вопросов по собственно технике их выполнения, являются неинформативными и, следовательно, нецелесообразными с клинической точки зрения. Помимо этого, они требуют значительных временных затрат и могут вызвать сенсибилизацию.
Профилактика нежелательных реакций на противоядия
Все попытки предотвратить возникновение нежелательных реакций, включавшие в себя премедикацию эпинефрином, блокаторами H1 и H2-гистаминовых рецепторов и кортикостероидами, а также снижение скорости введения и концентрации при внутривенном введении противоядия, показали свою неэффективность во время проведения организованных клинических испытаний. Применение эпинефрина, наиболее многообещающего в нашем случае препарата, довольно рискованно в случае с пожилыми пациентами с существующими у них сосудистыми патологиями. В связи с отсутствием проверенных и эффективных методов профилактики нежелательных реакций на противоядия, в первые 2 часа после их введения пациент должен находиться под наблюдением, а при проявлении у него начальных признаков анафилаксии должен немедленно применяться эпинефрин.
Проблемы производства противоядий
Усовершенствование излечения змеиных укусов требует решения многих экономических, логистических, маркетинговых вопросов, проблем с распространением и хранением противоядий, связанных с производством и снабжением ими, а также контроля за обучением медицинского персонала для достижения максимальной эффективности применения противоядий и других методов лечения. Производство безопасных, эффективных и доступных противоядий является приоритетным направлением работы ВОЗ. Основной сложностью применения противоядий, известной еще с начала XX века, является их абсолютная специфичность. Таким образом, для производства противоядий следует использовать только определенные яды, а это значит, что рынок сбыта конкретного противоядия ограничивается местом его производства — в большинстве случаев, это бедные и развивающиеся страны. Попытки обойти это ограничение путем поиска универсальных антигенов или иммуногенов до сих пор были безуспешны. Разработка противоядия для применения в конкретном регионе включает в себя принятие решения о моно- или полиспецифичном охвате и подбор ядов только являющихся наиболее опасными в конкретной части света видов змей.
Чаще всего противоядия производятся в организме лошадей, однако овцы, собаки, кролики, верблюды и куры также подходят для производства. В зависимости от способа очистки (традиционное переваривание пепсином или папаином, или экстракция с применением каприловой кислоты) производятся либо цельные IgG, либо F (abL)2, либо фрагменты Fab. Размер и другие свойства этих белков определяют, насколько хорошо фармакокинетические и фармакодинамические показатели противоядия соотнесутся с аналогичными свойствами змеиных ядов. Приготовление лиофилизированного противоядия — это дорогостоящая и сложная процедура, но она необходима в случае уязвимости холодной цепи.
Выводы
Укусы змей являются недооцененными травмами, поражающим наиболее бедных сельских жителей развивающихся тропических стран. Это необычайно сложная проблема медицины, после длительного периода пренебрежения медицинской наукой заслуживающая дальнейшего изучения.
