Малярия для врача неэндемичной зоны
Малярия – трансмиссивное паразитное заболевание, возбудитель которого передается от человека к человеку при укусах самок комаров рода Anopheles. Малярия остается одной из самых серьезных проблем здравоохранения в мире. В зонах эндемического риска (в 83 странах с тропическим и субтропическим климатом) проживает почти 40% мировой популяции.
Согласно последнему отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по малярии, в 2023 году в мире было зарегистрировано 263 миллиона случаев малярии, число смертей составило 597 000 человек (95% в странах Африки). Завозные случаи малярии, в том числе с летальным исходом, регистрируются ежегодно во многих неэндемичных странах мира.
Страны малярийной зоны
Знание стран малярийной зоны остается ключевым моментом при подозрении на малярию у лиц с лихорадкой после возвращения в немалярийную страну. В табл. 1 указаны страны мира, где в настоящее время регистрируется местная малярия. В некоторых из этих стран болезнь встречается только в ограниченных областях, в большинстве стран ярко выражена сезонность.
Риск инфицирования различен в разные сезоны даже на территории площадью несколько квадратных километров. В городах, на побережье, в горной местности риск намного меньше, чем в сельской местности на равнинах. Наиболее интенсивный тип передачи возбудителя характерен для Африки.
Этиология заболевания
Возбудитель малярии относится к простейшим одноклеточным организмам рода Plasmodium. Цикл развития плазмодия сложный, включает половой путь в организме самок комаров рода Anopheles и бесполый – в организме промежуточного хозяина (в нашем случае – человека). В организме человека паразит инвазирует, размножается и разрушает только два вида клеток – гепатоциты (инвазивная форма – спорозоит) и эритроциты (инвазивная форма – мерозоит). Тропность к клеткам-мишеням определяется лиганд-рецепторным взаимодействием поверхностных молекул паразита и клеток хозяина.
У человека заболевание вызывают пять видов малярийного плазмодия:
1. Plasmodium falciparum (тропическая малярия, или falciparum-малярия) – широко распространен, определяет до 70% случаев всей малярии в мире, при отсутствии лечения заболевание может быстро прогрессировать вплоть до смерти (95% всех летальных случаев малярии в мире!);
2. Plasmodium vivax (трехдневная малярия, или vivax-малярия) – широко распространен во всем мире, до 24% случаев мировой малярии;
3. Plasmodium ovale (овале-малярия) – встречается в Западной Африке, Азии, относительно редкое заболевание, около 1% случаев;
4. Plasmodium malariae (четырехдневная малярия) – довольно широко распространен во всем мире, до 7% случаев (часто бессимптомное длительно персистирующее заболевание с низким уровнем паразитемии);
5. Возможно заражение человека обезьяньими видами малярийного плазмодия (Plasmodium knowlesi), случаи регистрируются в Юго-Восточной Азии (Западная Малайзия), завозные – по всему миру.
Переносчики малярии
Только самки некоторых видов (около 70) комаров рода Anopheles могут переносить плазмодиев. Комары этого рода распространены в тропических регионах, однако встречаются и в умеренных широтах, вплоть до Арктики, в летний период. Как правило, эти насекомые отсутствуют на высоте более 2000–2500 метров над уровнем моря.
Самки Anopheles периодически питаются кровью теплокровных животных, чтобы обеспечить развитие яиц в яичниках. Насасывание крови, достаточной для одной кладки яиц, должно длиться около 5–6 минут, поэтому потревоженная самка повторяет нападение и может заразить за один вылет несколько человек. На кормежку самки вылетают в вечернее или ночное время (для некоторых видов с 19:00 до 21:00, для других – с 24:00 до 03:00), дальность их полета от 3 до 30 километров. Переваривание крови и созревание яиц завершается через 3–6 дней, и самка делает кладку яиц на поверхность пресного водоема или водные растения. После кладки цикл может повторяться до 10 раз.
Рассматривать вопросы и проблемы диагностики и лечения малярии невозможно без знания цикла развития возбудителя (см. рисунок). При укусе в желудок комара вместе с кровью зараженного человека попадают гаметоциты – половые формы малярийного плазмодия. Эритроциты, содержащие возбудителя на других стадиях развития, перевариваются в желудке комара вместе с паразитами. Происходит слияние макро- и микрогамет в зиготу, которая внедряется в стенку желудка в виде оокинеты, дозревает до ооцисты с последующим делением и образованием спорозоитов, которые накапливаются в слюнных железах комара. При насасывании крови спорозоиты (10–100 за время питания комара) вместе со слюной насекомого, содержащей природные антикоагулянты, анестетики, противовоспалительные вещества и множество других активных компонентов, попадают в кровь человека. Спорозоиты имеют удлиненную форму, размеры 10–12 мкм в длину и около 1 мкм в толщину. Кратковременная паразитемия (от нескольких минут до часа) завершается проникновением спорозоитов в гепатоциты.
Спорозоиты проникают в гепатоциты благодаря наличию на поверхности специфического протеина (то есть лиганда), который связывается только со специфическим рецептором гепатоцитов. В клетках печени плазмодий растет (трофозоит), делится бесполым делением (шизонт) и накапливается (мерозоит). Развитие плазмодия в гепатоцитах (тканевая шизогония) заканчивается выходом в кровь большого количества мерозоитов (до 40–60 тыс. при тропической малярии из одного шизонта!). Для двух форм малярийного плазмодия – P. vivax и P. ovale, характерно сохранение в печени дремлющих форм (гипнозоитов). Гипнозоиты активизируются либо через 6–8 месяцев после первичных проявлений, что характерно для штаммов с короткой инкубацией, либо через 10–14 месяцев (или позже, вплоть до 5 лет) у штаммов с длительной инкубацией. Именно гипнозоиты обусловливают отдаленные рецидивы после первичных проявлений (при трехдневной малярии – до 5 лет, при овале-малярии – до 3 лет) или первичные приступы при малярии с длительной инкубацией, что требует применения препаратов, действующих на тканевые формы паразитов. Тканевая шизогония в печени не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями. Вышедшие в кровь мерозоиты быстро (1–2 минуты) внедряются в эритроциты, и начинается процесс эритроцитарной шизогонии. Мерозоит растет, превращаясь в трофозоит (кольцевидный, а затем амебовидный), и делится (шизонт). Плазмодии в процессе роста и развития используют в качестве метаболического пластического субстрата глобин и другие белки эритроцитов. Конечным продуктом метаболизма токсичного для плазмодиев гема является пигмент гемозоин. Энергетический источник для паразитов – глюкоза, и плазмодии метаболизируют ее по анаэробному пути в 70 раз интенсивнее, чем эритроциты человека, что может привести к гипогликемии и лактатацидозу у пациента. Малярийные плазмодии вызывают лизис инфицированных и неинфицированных эритроцитов, подавляют гемопоэз, усиливают селезеночный клиренс эритроцитов, что ведет к анемии, тромбоцитопении, гепатоспленомегалии. В результате деления шизонтов появляются мерозоиты (8–32, в зависимости от вида возбудителя, максимальное число у P. falciparum), разрушающие эритроцит и через несколько минут проникающие в другие эритроциты. Один цикл развития паразита занимает примерно 72 часа для P. malariae, 24 часа для P. knowlesi и примерно 48 часов для других видов возбудителя. Эритроцитарная шизогония обусловливает клиническую картину малярии, причем активизация иммунитета способствует снижению уровня паразитемии и элиминации возбудителя. При эритроцитарной шизогонии (на 3–4-м цикле) в результате мейоза образуются также клетки с гаплоидным набором хромосом (гаметоциты), имеющие решающее значение для инфицирования комара и передачи возбудителя. Однако гаметоциты не обусловливают клинических проявлений болезни. Морфологические особенности эритроцитарных бесполых и половых форм плазмодиев позволяют проводить дифференциальный диагноз разных видов возбудителей малярии в препаратах крови – в толстой капле и тонком мазке. У P. falciparum в периферической крови в отличие от остальных видов возбудителей малярии обнаруживаются в основном кольцевидные стадии трофозоитов (ранние) и гаметоциты. Остальные стадии этого вида возбудителя проходят развитие в капиллярах внутренних органов и попадают в периферическую кровь преимущественно при «злокачественном» течении тропической малярии.
Цикл жизни малярийного плазмодия
Патогенез falciparum–малярии
Проникая в эритроциты малярийные плазмодии модифицируют их, приспосабливая к собственному циклу жизни. Структурные и функциональные изменения эритроцитов играют основную роль в патофизиологии тропической малярии у человека. Клеточные мембраны эритроцитов становятся проницаемыми для метаболитов с малой молекулярной массой, что обеспечивает паразитарный метаболизм. На поверхности инвазированных эритроцитов в период стадии трофозоита и шизонта появляются особые уплотнения мембраны – результат экспорта белков P. falciparum в эритроцитарную мембрану. Модифицированные таким образом эритроциты получают способность прикрепляться к эндотелиоцитам капилляров и посткапиллярных венул головного мозга, сердца, легких, почек, кишечника, плаценты и других органов (микроциркуляторное русло). Цитоадгезия ведет к секвестрации крови в центральном сосудистом русле, что создает выгодные для метаболизма паразита условия микроаэрации, но невыгодные для хозяина условия гипоксии и ее последствий. Секвестрация также позволяет паразитам избегать селезеночного клиренса. Молекулярные механизмы цитоадгезии основаны на образовании лиганд-рецепторных связей. Другими словами, белки, экспрессированные на поверхности мембран инвазированных эритроцитов (лиганды), связываются с белками, экспрессированными на поверхности эндотелиоцитов (рецепторы). В роли доказанного лиганда выступает мембранный белок пораженного эритроцита, который является белком самого P. falciparum, что и определило его название PfEMP-1 (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1). Целый ряд белков хозяина (CD36, ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1 и другие) определены как возможные рецепторы. Многие из этих белков участвуют в межклеточной интеракции, включая процессы цитоадгезии в физиологических условиях. В зоне секвестрации эритроцитов наблюдается адгезия тромбоцитов и усиление проницаемости капилляров.
В патогенезе малярии, в первую очередь тропической, огромную роль играет развитие воспалительной реакции организма человека. Воспаление инициируется первым лизисом эритроцитов после завершения шизогонии, когда в сосудистом русле появляются сами паразиты, продукты их метаболизма, клеточный детрит. Активизация системы мононуклеарных фагоцитов, нейтрофилов, эндотелиоцитов, лимфоцитов приводит к развитию цитокинового каскада. Продукция фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкинов, оксида азота, интерферонов определяет характер клиники малярии, может привести к вторичным воспалительным повреждениям тканей и органов (системный воспалительный ответ).
Малярия, вызываемая P. falciparum, является наиболее тяжелой в клиническом отношении формой, для нее характерно быстрое нарастание паразитемии, поражение большего количества эритроцитов, появление признаков полиорганной недостаточности и смерть при отсутствии своевременного адекватного лечения.
Основные причины этого – особенности самого возбудителя:
– способность поражать все возрастные формы эритроцитов (в отличие от P. vivax и P. ovale, которые инвазируют ретикулоциты, и P. malariae, поражающего старые формы), что приводит к высокой паразитемии;
–продукция экзогенных антигенов, снижающих иммунный ответ к самому плазмодию;
– большое количество тканевых мерозоитов, образующихся из одного шизонта (до 40–60 тыс.);
– каждый эритроцитарный шизонт P. falciparum содержит до 32 мерозоитов, лидируя среди других возбудителей;
– эритроциты, содержащие паразитов, становятся ригидными, склеиваются с непораженными клетками красной крови (розеткообразование), адгезируются к эндотелию капилляров и посткапиллярных венул (происходит секвестрация крови, гипоперфузия тканей, развивается гипоксия, метаболические нарушения, ацидоз);
– взаимодействие инфицированных эритроцитов, лимфоцитов и макрофагов способствует высвобождению ими интерлейкина-1 (IL1), фактора некроза опухолей (TNFα) и других цитокинов, свободных окислительных радикалов, активации комплемента и образованию иммунных комплексов, повреждающих эндотелий сосудов, что может стать причиной развития ДВС-синдрома.
Иммунитет при заболевании
Иммунитет при малярии нестерильный, ненапряженный, видоспецифичный и штаммоспецифический. Иммунный ответ сложный, включает гуморальный и клеточный компоненты, развивается постепенно от приступа к приступу и может обеспечить самоизлечение. Постоянный контакт с возбудителем в эндемичных районах обеспечивает поддержание иммунного ответа на уровне, не допускающем клинических проявлений (нестерильный!). Если лица, постоянно проживавшие в эндемичном районе, покидают его на срок более двух лет, то противомалярийный иммунитет у них практически редуцируется. Видо- и штаммоспецифичность ведут к тому, что возможно заражение несколькими видами или штаммами плазмодия одновременно или последовательно.
Особенности клинической картины и диагностики
Инкубационный период малярии составляет от 7 суток (P. falciparum) и более (другие виды плазмодия). Таким образом, любое заболевание с повышением температуры тела, проявившееся у человека в эндемичной по малярии зоне до 6 суток пребывания, – это не малярия.
Малярия, вызываемая P. falciparum, является наиболее тяжелой в клиническом отношении формой, для нее характерно быстрое нарастание паразитемии, поражение большего количества эритроцитов, появление признаков полиорганной недостаточности и смерть при отсутствии своевременного адекватного лечения. У неиммунных лиц летальный исход может наступить даже во время первого приступа малярии.
Патогномоничная клиника отсутствует: лихорадка, головная боль, миалгии, артралгии, слабость, тошнота, рвота, диарея. Существенно, что в начале заболевания температура не имеет трехдневной цикличности. Несмотря на то что в основе клиники тропической малярии лежит пароксизм, следует четко определить отсутствие так называемой типичной клинической картины заболевания. Обычно, начавшись утром, малярийный пароксизм продолжается в течение нескольких часов, сразу же сменяясь новым приступом. Иногда лихорадочный период продолжается более 36 часов и не сопровождается нормализацией температуры тела. Трехдневный характер заболевание приобретает лишь на второй неделе за счет оставшейся наиболее стойкой и многочисленной генерации плазмодия. В ряде случаев «классических» пароксизмов вообще не отмечается.
Обилие и разнообразие жалоб при малярии часто ставят врача в трудное положение при диагностике заболевания. Требуется проводить дифференциальную диагностику с менингитом, брюшным тифом, сепсисом, арбовирусной инфекцией, гепатитом, лептоспирозом, возвратным тифом, геморрагической лихорадкой, вирусным энцефалитом, кишечными инфекциями, трипаносомозом, висцеральным лейшманиозом.
Исходя из этого, малярия должна предполагаться у всякого лихорадящего больного с соответствующим эпидемиологическим анамнезом (пребывание в одной из стран малярийной зоны) в период времени между 7-м днем от первого возможного заражения до конца 3-го месяца (очень редко дольше – до 6 месяцев) после последнего возможного заражения. Более того, этот «закон малярии» должен знать каждый человек, который временно находится в эндемичной по малярии зоне для своевременного обращения к врачу или самолечения.
Характерными клиническими признаками тропической малярии являются тенденция к гипотонии, тахикардия соответственно температуре, увеличение печени с первых дней заболевания, спленомегалия со 2-й недели болезни, анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Подобная клиническая картина наблюдается при обычном течении тропической малярии, однако опасность этой формы заключается в том, что при поздней диагностике и неадекватном лечении она может принять злокачественный характер (тяжелая малярия). Основные клинические и лабораторные критерии тяжелой малярии представлены в табл. 2.
Таблица 2. Клинические и лабораторные критерии тяжелой малярии
| Клинические критерии | Лабораторные критерии |
| • Кома, судороги, очаговый неврологический дефицит (шкала комы Глазго <11)• Олигурия (<400 мл/сут)• Макрогематурия• Отек легких (ЧД >30/мин, SO₂ <92%)• Гипотензия, шок• Быстрая прогрессия желтухи• Быстрая прогрессия анемии• Геморрагический синдром• Длительная рвота• Гиперпирексия >24 часов | • Креатинин сыворотки >265 мкмоль/л или мочевина >20 мкмоль/л• Билирубин >50 мкмоль/л при паразитемии >100 000/мкл• Гематокрит <20% при паразитемии >10 000/мкл• Гемоглобин <70 г/л при паразитемии >10 000/мкл• Тромбоцитопения <20 000/мкл• Гемоглобинурия• Ацидоз (бикарбонат <15 ммоль/л или венозный лактат >5 ммоль/л)• Гипогликемия <2,2 ммоль/л• Паразитимия >10% |
Примечание. ЧД – частота дыхания; SO2 – сатурация.
Осложнения при малярии
Церебральная форма является наиболее тяжелым осложнением тропической малярии. В раннем периоде заболевания чаще всего отмечается у лиц, переносящих малярию впервые. Пациенты адинамичны, сонливы, иногда эйфоричны или раздражительны, их беспокоит головная боль, выражены фотофобия и гиперестезия. Иногда наблюдаются мышечные фасцикуляции. Как правило, отмечаются клинические признаки внутричерепной гипертензии разной степени выраженности: симптомы Кернига, ригидность затылочных мышц. По мере усугубления малярийной комы угасают сухожильные рефлексы (вплоть до полной арефлексии), возможно появление децеребрационной или декортикационной ригидности. Малярийная кома обычно скоротечна и без лечения заканчивается летально. Наиболее важен дифференциальный диагноз с менингококковым менингитом, однако в большинстве случаев ключевой диагностической процедурой является люмбальная пункция и исследование ликвора. Для малярии не характерен высокий цитоз, ликвор истекает под небольшим давлением, прозрачный. Температура в период сомноленции интермиттирующая, при сопоре и коме – неправильного типа или постоянная. В крови, помимо большого количества кольцевидных форм малярийного плазмодия, могут быть обнаружены паразиты и на других стадиях развития, что характерно для синдрома злокачественной малярии. На высоте комы отмечаются нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, выраженная анемия. Иногда церебральной малярии может сопутствовать острое повреждение почек. В этом случае малярию часто принимают за химическую интоксикацию, а иногда за отравление алкоголем и его суррогатами.
Острое повреждение почек (ОПП) является самостоятельным осложнением или сопутствует церебральной малярии. Проявляется нарастанием явлений интоксикации, олигоанурией, повышением в крови уровня мочевины и креатинина. Значительное повышение уровня мочевины – выше 33 ммоль/л, снижение диуреза менее 400 мл/сут, выраженная гиперкалиемия требуют экстракорпоральных методов детоксикации (гемодиализ) и снижения дозы специфических препаратов на 25%. Причиной ОПП является острый тубулярный некроз, точный механизм развития которого при малярии до конца не ясен.
Острый гемолиз часто сочетается с церебральными расстройствами и возникает до начала химиотерапии. В основе этого явления лежит высокая ломкость эритроцитов, активация макрофагов, отложение циркулирующих иммунных комплексов на эритроцитах и макрофагах. В первую очередь гемолизируются пораженные эритроциты, но неинвазированные также подвергаются гемолизу. В некоторых случаях нарастающие явления гемолиза и ОПП требуют гемодиализа.
Отек легких – тяжелое осложнение тропической малярии, летальность при котором достигает 80%; может развиться спустя несколько дней после адекватного лечения, что отличает это осложнение от других тяжелых проявлений злокачественной малярии. Чаще этот процесс является следствием секвестрации лейкоцитов в легочных капиллярах и повышения проницаемости последних за счет выделения медиаторов воспаления, однако причиной отека легких также может быть введение пациенту избыточного количества жидкости. Иногда оба патогенетических процесса определяют клинику отека легких у одного пациента.
Гемоглобинурийная лихорадка часто возникает при приеме хинина и пириметамина, реже мефлохина, хлорохина и примахина. В основе лежит внутрисосудистый гемолиз эритроцитов при дефиците фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ). Образующийся свободный билирубин обусловливает быстро нарастающую желтуху. Пациенты выделяют темно-малиновую мочу (из-за дериватов гемоглобина – оксигемоглобина и метгемоглобина, в дальнейшем – уробилина). Все это происходит на фоне выраженной интоксикации, лихорадки, миалгии, рвоты, анемии. Количество эритроцитов и гемоглобина при тяжелых формах резко снижается. В периферической крови наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз. Характерно, что в этих случаях паразитемия может быть незначительной. Причиной смерти чаще всего являются нарушения почечного кровотока и ОПП.
Гипогликемия является важным компонентом патофизиологии злокачественной малярии; при тропической малярии развивается вследствие снижения глюконеогенеза в печени, увеличения потребления глюкозы паразитами и стимуляции секреции инсулина. Гипогликемия также может быть следствием гиперинсулинемии после назначения хинина, который нарушает разрушение инсулина в печени. Она обычно сопровождается лактатацидозом и является одним из факторов, способствующих летальному исходу.
Трехдневная (vivax) малярия. Инкубационный период варьирует от 10–20 дней до 10–14 месяцев. Для vivax-малярии характерна инициальная лихорадка, которая в начале 2-й недели заболевания сменяется правильными трехдневными циклами. Пароксизм начинается обычно в первой половине дня с потрясающего озноба, продолжающегося на протяжении 1–3 часов, период жара тянется до 4–6 часов, тяжело переносится пациентом. После этого у пациента начинается выраженное потоотделение, заканчивающееся падением температуры до нормальных и субнормальных значений. Следует отметить, что для vivax-малярии характерно ослабление каждого последующего пароксизма; приступы становятся все более короткими, клинические проявления ослабевают и постепенно, по мере нарастания специфического иммунитета, наступает выздоровление. Такое в целом доброкачественное течение заболевания обусловлено тем, что при данном виде малярии поражаются только юные эритроциты и, соответственно, паразитемия не превышает 2% от общего числа эритроцитов. Рецидивы заболевания в сроки до 5 лет обусловлены пребыванием гипнозоитов в печени при некомпетентном или недостаточном лечении гистошизотропными препаратами.
Малярия овале. Особенностью овале-малярии является четкая привязанность к переносчику, обусловливающему строгий географический ареал распространения. Данный вид малярии распространен к югу от Сахары, в основном в Западной Африке и в тропической зоне Северного полушария. Малярия овале встречается в Индии, а также на некоторых островах Индонезийского архипелага. Пациенты демонстрируют более легкое течение (поражение юных эритроцитов) и приступы, наступающие в вечернее время. Рецидивы, как и при трехдневной малярии, обусловлены тканевыми формами паразита и отмечаются в сроки до 3 лет.
Четырехдневная малярия. Инкубационный период составляет от 3 до 6 недель. Начало болезни острое, с первого приступа устанавливается строгая периодичность приступов – через 2 дня на 3-й. Пароксизмы начинаются обычно в полдень. Они характеризуются наиболее длительным ознобом по сравнению с другими формами малярии. Длительность самого пароксизма также значительная и в среднем составляет 13 часов. Анемия, сплено- и гепатомегалия развиваются медленно и выявляются не ранее чем через 2 недели от начала заболевания.
Knowlesi-малярия. Инкубационный период составляет 8–9 дней. Этот вариант малярии характеризуется ежедневными приступами (эритроцитарная шизогония P. knowlesi длится 24 часа). Дети часто демонстрируют легкую клиническую форму, в то же время у взрослых нередко регистрируется тяжелое течение заболевания, что может приводить к летальному исходу. Наиболее распространенными проявлениями тяжелого течения заболевания являются острый респираторный дистресс-синдром, ОПП, шок, ацидоз.
Рецидивы малярии
Рецидивы малярии делятся на ранние (в сроки до 3 месяцев) и поздние (после 3 месяцев). Существуют рецидивы клинические, сопровождающиеся подъемом температуры и соответствующей клинической картиной, и паразитарные, в основе которых лежит появление возбудителя в крови на фоне полного здоровья. По происхождению рецидивы бывают эритроцитарные (сохранение возбудителя в периферической крови после лечения с последующим рецидивом) и экзоэритроцитарные (появление в крови возбудителя вследствие реактивации гипнозоитов в печени). Эритроцитарный тип рецидива характерен для P. malariae, экзоэритроцитарный для P. ovale и P. vivax. Причинами рецидивов при falciparum-малярии являются неадекватно проведенная терапия, устойчивость возбудителя, сочетание противомалярийных препаратов с глюкокортикостероидной терапией, тяжелый соматический фон.
Устойчивость плазмодия к фармакологическим средствам – одна из основных проблем лечения тропической малярии. В настоящее время отмечается устойчивость P. falciparum не только к хлорохину, но и к мефлохину и другим противомалярийным препаратам.
Лабораторная диагностика
Несмотря на развитие иммунохроматографических методов диагностики малярии (так называемые экспресс-тесты), основным и решающим продолжает оставаться микроскопическое исследование мазка периферической крови. Исследование толстой капли и тонкого мазка крови должно стать «здоровым диагностическим шагом» врача любой специальности, если лихорадка появилась у пациента с «малярийными эпидемическими предпосылками».
Мазки крови должны быть приготовлены:
1) сразу при малейшем подозрении на малярию;
2) повторно (в пределах 6–12 часов с частотой 1 мазок в час), если первые негативны, а подозрение остается.
Если нет возможности провести паразитоскопию или состояние пациента быстро ухудшается (помните, что для приготовления и просмотра мазков может потребоваться до 4 часов времени!), то решение о начале противомалярийной терапии принимает врач. Если паразитологическое исследование невозможно провести немедленно, то начинать терапию следует на основании клинических данных, предварительно сделав мазки крови (они будут исследованы позже). Окраска препаратов крови производится краской Романовского – Гимзы по общепринятой методике. Кровь для исследования может быть капиллярная (прокол пальца или мочки уха) или венозная. Всегда необходимо помнить о соблюдении правил безопасности при работе с кровью!
Толстая капля (толстый мазок крови). Эритроциты в таком препарате лизируются без фиксации спиртом; лейкоциты и малярийные плазмодии несколько меняют свою форму, что затрудняет их дифференцировку. Толстая капля используется для определения наличия возбудителей малярии и подсчета числа паразитов (паразитемия).
Тонкий мазок. Препарат фиксируется спиртом, что препятствует гемолизу. Эритроциты остаются интактными, плазмодии практически не деформируются и определяются в эритроцитах. Идентификация малярийных плазмодиев обычно производится при исследовании тонкого мазка крови после определения их в толстой капле. Возможно подсчитать процент пораженных эритроцитов.
Толстая капля является более информативным методом, так как при его использовании просматривается значительно больший объем крови, чем в тонком мазке.
Важно проводить исследования крови через 4–6 часов в первые 2–3 дня терапии, затем 1 раз в сутки до отрицательного ответа.
Морфология всех видов малярийных паразитов человека достаточно специфична, чтобы их можно было идентифицировать в мазках крови.
В целом же в лабораторном заключении по проведенному паразитоскопическому исследованию должны быть указаны следующие данные:
– обнаружен ли малярийный плазмодий;
– вид плазмодия;
– стадия возбудителя;
– процент пораженных эритроцитов;
– интенсивность паразитемии.
Интенсивность паразитемии может обозначаться знаком «плюс».
При наличии в 100 полях зрения 1–10 паразитов паразитемия обозначается как «+». Если в 100 полях зрения найдено 10–100 паразитов, то «++». От 1 до 10 плазмодиев в 1 поле зрения помечаются как «+++». Наличие более 10 паразитов в 1 поле зрения подлежат обозначению «++++». Очень интенсивная паразитемия – более 100 возбудителей в 1 поле зрения свидетельствует о нахождении в 1 мкл крови 100 000 и более единиц возбудителя.
Лаборанты с высоким уровнем подготовки применяют более точный метод – подсчет численности паразитов по отношению к числу лейкоцитов. Например, в толстой капле на 100 лейкоцитов обнаружено 20 паразитов. Допуская, что у больного 4000 лейкоцитов в 1 мкл крови, можно произвести расчет по формуле:
Вычисление будет более точным при введении в формулу конкретного числа лейкоцитов у данного пациента и при оценке 200 лейкоцитов.
Обнаружение в крови пациента только кольцевидных трофозоитов свидетельствует о начальном периоде болезни. Присоединение к ним еще и гамет говорит о не менее чем десятидневном периоде заболевания.
Подсчет процента пораженных эритроцитов и соответствующая паразитемия напрямую определяют прогноз заболевания (табл. 3) и эффективность лечения.
Таблица 3. Зависимость летальности и паразитемии
| Процент пораженных эритроцитов | Летальность |
| 2% (примерно 100 000/мкл) | 0,5 % |
| 2–10 % | 7–20 % |
| Более 10% (более 500 000/мкл) | Более 50% |
| 27% | До 100% |
Прогноз ухудшается даже при низкой паразитемии, если в крови превалируют зрелые формы паразитов. Превалирование молодых форм (более 50%) является обычно хорошим прогностическим признаком.
Наличие малярийного пигмента в нейтрофилах периферической крови позволяет подтвердить малярию у детей с выраженной анемией и у пациентов с тяжелой малярией, когда тканевая секвестрация P. falciparum приводит к отсутствию или снижению паразитемии.
Следует соблюдать дифференцированный подход к постановке диагноза «малярия» в эндемичной зоне. Необходимо учитывать, что незначительная паразитемия может встречаться у местных жителей на фоне полного здоровья. И наоборот, единичные плазмодии у больного, недавно прибывшего в малярийную зону, могут вызвать существенное нарушение состояния. В то же время нахождение незначительной паразитемии на фоне тяжелого состояния местного жителя в некоторых случаях требует поиска истинной причины заболевания, отличной от малярии.
Кроме указанных специфических методик для распознавания малярии, следует помнить о необходимости комплексного обследования больного с включением в план исследования самого широкого перечня лабораторных и инструментальных тестов, направленных на адекватную оценку тяжести и динамики болезни.
Лечение
Современные подходы к лечению неосложненной тропической малярии определены ВОЗ и направлены на использование комбинированных препаратов для предупреждения резистентности P. falciparum:
– Артеметер/люмефантрин (курс 3 дня, всего 6 доз в 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов от первой, одна доза зависит от возраста и массы тела пациента);
– Атоваквон/прогуанил (курс 3 дня, по 4 таблетки ежедневно);
– Дигидроартемизинин/пиперахин (курс 3 дня, по 3 таблетки ежедневно);
– Артесунат (4 мг/кг в день в течение 3 дней) + мефлохин (25 мг/кг, дозу разделить и принять через 12 часов);
– Хинин (8 мг/кг по основанию 3 раза в день в течение 7 дней) + доксициклин (800 мг за 7 дней) или клиндамицин (по 300 мг 4 раза в день в течение 5 дней).
Помните! Если пациент принимал противомалярийные препараты для профилактики, то их не следует использовать для лечения.
Терапия всех видов малярии (P. vivax, P. ovale и P. malariae, чувствительный к хлорохину P. falciparum) идентична: хлорохина фосфат 1000 мг соли (600 мг основания) – начальная доза, далее по 500 мг соли (300 мг основания) через 6, 24 и 48 часов, курсовая доза 2,5 г.
При vivax-малярии и овале-малярии для эрадикации тканевых форм паразита желательно провести курс лечения примахином по 0,3 мг/кг/сут в течение 14 дней после окончания терапии хлорохином. Важно при этом убедиться в отсутствии дефицита Г6ФДГ в связи с риском развития гемолиза.
Если имеются эпидемиологические сомнения по поводу пациента с тяжелой малярией, то такую малярию необходимо расценивать как хлорохинрезистентную и лечить соответственно приведенным выше схемам.
Клинический статус пациента, уровень паразитемии, лабораторные показатели (билирубин общий и прямой, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, мочевина, креатинин, глюкоза, общий анализ крови) необходимо контролировать до появления положительной клинической и паразитологической динамики.
У большинства пациентов возможно применение пероральной терапии. Парентеральное введение лекарственных препаратов необходимо зарезервировать для тяжелых пациентов или пациентов с тошнотой и рвотой. Первая доза противомалярийных препаратов вводится сразу после постановки диагноза с последующим наблюдением в течение часа. Если рвота у пациента появляется в течение 30 минут наблюдения, то повторяется прием полной начальной дозы (обычно после применения метоклопрамида 10 мг внутрь, внутримышечно или внутривенно). При возникновении рвоты между 30 и 60 минутами наблюдения повторно вводится половина начальной дозы. При использовании парентеральной терапии необходимо переходить на пероральную, как только пациент сможет глотать.
Лечение тяжелой малярии
Тяжелая осложненная малярия требует перевода пациента в отделение интенсивной терапии. Этиотропная терапия основана на использовании артесуната и хинина парентерально. Такие пациенты требуют мониторинга за функциями всех систем организма в связи с риском развития органной недостаточности.
Основные тактические приемы при тяжелой малярии:
– провести быстрое физикальное обследование, обращая особое внимание на уровень сознания, артериальное давление (АД), частоту и глубину дыхания, окраску кожных покровов (оценить тяжесть по критериям, указанным выше);
– перевести пациента в отделение интенсивной терапии (при возможности);
– если паразитологическое исследование невозможно провести немедленно, то начинать терапию на основании клинических данных, предварительно сделав мазки крови;
– противомалярийные препараты вводить внутривенно, если внутривенные инфузии невозможны, то соответствующие лекарственные средства вводить внутримышечно или интраректально (суппозитории артемизинина и его дериватов); переходить на пероральную терапию, как только пациент сможет глотать;
– рассчитывать дозу препаратов на килограмм массы тела пациента, особенно у детей;
– не путать дозы по соли и основанию (например, 10 мг хинина дигидрохлорида соли = 8,3 мг хинина основания);
– обеспечить хороший сестринский уход, особенно если пациент без сознания;
– следить за водным балансом, если намечаются внутривенные инфузии, опасны гипер- и гипогидратация;
– определить гликемию и наладить мониторинг за уровнем глюкозы крови (опасность гипогликемии), если невозможно определить гликемию, то ввести глюкозу;
– обследовать глазное дно (офтальмоскопия), отек дисков зрительных нервов является противопоказанием для проведения диагностической люмбальной пункции;
– исключить другие причины комы (менингит – по результатам люмбальной пункции и исследования цереброспинальной жидкости);
– определить наличие других осложнений и ассоциированных инфекций;
– контролировать диурез и следить за цветом мочи (появление темной мочи – гемоглобинурия, олигурия – ОПП);
– мониторировать температуру тела (лучше ректальную), частоту и глубину дыхания, АД, уровень сознания, другие функции организма, такое наблюдение позволяет определить появление «поздних» осложнений – гипогликемии, метаболического ацидоза, отека легких и шока;
– снижать гипертермию (>39 °C) обдуванием вентилятором и обтиранием влажной губкой, использовать парацетамол как антипиретик;
– при развитии шока взять кровь на стерильность и гемокультуру, но антибиотикотерапию начинать, не дожидаясь результатов;
– следить за клиническим и паразитологическим ответами на терапию, регулярно исследовать мазки крови;
– осуществлять регулярный контроль уровня гематокрита, гемоглобина, глюкозы, мочевины, креатинина, электролитов;
– избегать назначения препаратов, увеличивающих риск развития гастроинтестинальных кровотечений (аспирин, кортикостероиды);
– удалить мочевой катетер, как только необходимость в нем пройдет или у пациента разовьется анурия;
– обрабатывать наружные поверхности внутривенных катетеров по крайней мере дважды в день йодинолом и спиртом.
Внимание! Более тщательный мониторинг (pH артериальной крови, газовый состав крови, центральное венозное давление (ЦВД)) может быть полезен при развитии осложнений, однако его проведение зависит от имеющихся возможностей (оборудования, опыта, квалификации персонала).
Парентеральное введение противомалярийных препаратов при тяжелой малярии необходимо начинать незамедлительно.
Артесунат по 2,4 мг/кг внутривенно или внутримышечно в момент поступления пациента, затем через 12 и 24 часа, далее 1 раз в день.
Хинин по 20 мг/кг внутривенно (капельно в течение 4 часов) или внутримышечно в момент поступления пациента, затем по 10 мг/кг каждые 8 часов. Хинин вводится внутримышечно в переднебоковую область бедра (не в ягодицу!), доза при этом делится пополам и вводится в симметричные области.
Ударную стартовую дозу хинина не следует применять у пациентов, получавших хинин, хинидин или мефлохин в течение предшествующих 12 часов.
Как только позволяет состояние пациента – перевод на пероральный прием препаратов по схемам для неосложненной малярии.
Общие принципы наблюдения и терапии осложнений
Не рекомендуется применять при лечении малярии (принцип «польза – вред») следующие лекарственные средства: высокие дозы глюкокортикостероидов, пентоксифиллин, аспирин, мочевину, низкомолекулярные декстраны, адреналин, гепарин, простациклин, циклоспорин А, дефероксамин, ацетилцистеин, дихлорацетат.
Церебральная малярия:
– обеспечить адекватный сестринский уход;
– поставить мочевой катетер (если у пациента нет анурии);
– поставить назогастральный зонд и аспирировать желудочное содержимое;
– следить за водным балансом;
– следить за уровнем сознания (используя шкалу Глазго), температурой тела, частотой и глубиной дыхания, АД;
– купировать судороги диазепамом или паральдегидом: медленная внутривенная инфузия диазепама (0,15 мг/кг, максимально до 10 мг у взрослых) или внутримышечное введение паральдегида (0,1 мл/кг).
Анемия:
– при снижении уровня гематокрита ниже 20% или гемоглобина ниже 70 г/л проводится переливание цельной крови или эритроцитарной массы (возможно использование консервированной крови), желательно начинать введение крови после начала противомалярийной терапии;
– при условии адекватной функции почек показаны небольшие дозы фуросемида (20 мг внутривенно) для предупреждения циркуляторной перегрузки при инфузии крови;
– не забывать учитывать объем перелитой крови или эритроцитарной массы в общем балансе жидкостей.
Острое повреждение почек:
– ОПП может возникнуть после восстановления функции других витальных органов;
– исключить гиповолемию (измерение ЦВД или оценка давления в яремных венах, снижение АД при поднятии туловища пациента на 45 градусов от горизонтали), полезна инфузия изотонических солевых растворов при клиническом мониторинге давления в яремных венах;
– перитонеальный диализ или гемодиализ показаны при сохранении олигоурии после адекватной дегидратации и при прогрессивном увеличении концентрации мочевины и креатинина в крови; пациенты могут демонстрировать нормальный диурез, несмотря на нарастание мочевины и креатинина.
Гипогликемия:
– ввести 50 мл 50% раствора глюкозы (декстрозы), даже если нет лабораторного подтверждения, то есть по клинической картине (1,0 мл/кг массы тела для детей), этот объем глюкозы (декстрозы) следует предварительно развести в любом растворе для инфузии 1:2 и вводить внутривенно медленно в течение 5 минут;
– далее продолжить внутривенные инфузии 5–10% раствора глюкозы;
– продолжить мониторинг гликемии для регулирования инфузий глюкозы (декстрозы), гипогликемия может вновь развиться даже после внутривенного введения глюкозы (декстрозы).
Нарушение баланса жидкостей и электролитов:
– обследовать пациента для выявления признаков дегидратации и гиповолемии: сухость слизистых, снижение тургора кожи, холодные конечности, постуральное падение АД (при поднятии пациента на 45 градусов), спадение периферических вен, низкое давление в яремных венах, уменьшение диуреза, высокие значения мочевины в крови;
– при наличии признаков дегидратации вводить внутривенно только изотонические солевые растворы, избегать перегрузки жидкостью во избежание отека легких;
– мониторинг АД, объема мочи (каждый час) и давления в яремных венах;
– улучшить оксигенацию: следить за проходимостью воздухоносных путей, увеличить концентрацию кислорода во вдыхаемой дыхательной смеси, при необходимости наладить искусственную вентиляцию легких (ИВЛ).
Отек легких:
– придать возвышенное положение туловищу пациента или спустить его ноги с кровати;
– наладить подачу увлажненного кислорода или перейти к механической вентиляции легких;
– ввести диуретики внутривенно (фуросемид 40 мг), при отсутствии положительной динамики постепенно увеличить дозу до 200 мг;
– в хорошо оснащенных отделениях интенсивной терапии применять ИВЛ с положительным давлением на выдохе, мониторировать гемодинамику.
При отеке легких, обусловленном гипергидратацией, дополнительно необходимо:
– прекратить внутривенные инфузии жидкостей;
– при возможности применить гемофильтрацию (при отсутствии положительной динамики возможно кровопускание (около 250 мл крови), кровь сохранить для переливания этому же пациенту позже).
Циркуляторный коллапс («алгидная» малярия):
– провести коррекцию гиповолемии (цельная кровь, плазма), при отсутствии возможностей – вводить изотонические солевые растворы;
– произвести забор крови для выделения гемокультуры и немедленно начать терапию антибиотиками широкого спектра;
– при получении положительных результатов посевов крови произвести коррекцию антибактериальной терапии;
– мониторировать ЦВД.
В настоящее время созданы и прошли клинические испытания две вакцины от falciparum-малярии. ВОЗ рекомендует использовать обе вакцины для профилактики малярии, вызываемой P. falciparum, у детей в эндемичных по малярии районах, в первую очередь в странах с умеренной и высокой интенсивностью передачи инфекции. Возможно, в ближайшее время одна из вакцин будет одобрена для профилактики тропической малярии у путешественников.
