В конце 2019 года было установлено, что новый коронавирус является причиной возникновения случаев пневмонии в г. Ухань провинции Хубэй, Китай. Вирус быстро распространился, приведя к возникновению эпидемии на всей территории Китая, а затем — к увеличению числа случаев в других странах мира. В феврале 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) назвала это заболевание COVID-19, что обозначает коронавирусное заболевание 2019 [1]. Вирусу, вызывающему COVID-19, было дано наименование «коронавирус тяжелого острого респираторного (SARS-CoV-2), а ранее он обозначался как 2019-nCoV. 11 марта 2020 года ВОЗ объявила COVID-19 пандемией [2].
У детей COVID-19 обычно протекает в мягкой форме. Однако в редких случаях у детей возможно тяжелое течение, и клинические проявления могут отличаться от наблюдаемых у взрослых больных. В апреле 2020 года из Соединенного Королевства поступили сообщения о том, что у детей заболевание проявлялось симптомами, схожими с неполной болезнью Кавасаки (БК) или синдромом токсического шока [3,4]. С тех пор возросло количество сообщений о случаях такой же формы поражения у детей в других странах мира [5-11]. Данному синдрому было дано определение «мультисистемный воспалительный синдром у детей» (MIS-C, называемый также «педиатрический мультисистемный воспалительный синдром» [PMIS], «педиатрический воспалительный мультисистемный синдром, временно ассоциированный с SARS-CoV-2» [PIMS-TS], «педиатрический гипервоспалительный синдром» или «педиатрический гипервоспалительный шок», далее «мультисистемный воспалительный синдром у детей, МВС у детей»).
В данной статье будет выполнен обзор имеющейся на данный момент информации об эпидемиологии, клинических проявлениях, диагностике и лечении МВС у детей.
Научное понимание COVID-19 и МВС у детей находится в стадии становления. ВОЗ и Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) опубликовали временные руководства [5,12,13].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
В то время как уровень распространенности МВС у детей неизвестен, это заболевание является редкой формой осложнения COVID-19 у детей.
Первые сообщения о МВС у детей поступили из Соединенного Королевства в апреле 2020 года [3,4]. После этого сообщалось о возникновении случаев заболевания у детей и в других странах, включая Европу, Канаду и США [5-7,9-11,14,15].
Многие дети с МВС по типу симптомов соответствуют критериям диагностирования полной или неполной болезни Кавасаки (БК) (см. «Клинические проявления» ниже). Тем не менее в данном случае эпидемиология отличается от эпидемиологии классической формы БК.
Большинство случаев возникновения МВС у детей зафиксировано у детей более старшего возраста и подростков, которые до этого были здоровы [3,9-11,14-16]. У чернокожих и детей латиноамериканской национальности МВС встречается намного чаще. БК в классической форме, наоборот, обычно поражает младенцев и детей раннего возраста, и уровень распространенности заболевания выше в Восточной Азии и среди детей азиатского происхождения.
Эпидемиология МВС у детей также отличается от эпидемиологии COVID-19 острой степени у детей, где тенденция к развитию наиболее тяжелой формы отмечается у младенцев в возрасте до года и у детей с уже имеющимися проблемами со здоровьем.
В первом отчете о МВС у детей сообщалось о случаях заболевания у восьми детей, поступивших в центр медицинского обслуживания третичного уровня в Юго-Восточной Англии [3]. В трех последующих сериях случаев в Соединенном Королевстве (58 человек), во Франции и Швейцарии (35 человек) и в Нью-Йорке (33 человека) большинство детей были изначально здоровы (88% в серии случаев в Соединенном Королевстве, 89% во французской серии случаев и 79% в серии случаев в Нью-Йорке) [10,16,17]. Наиболее распространенными коморбидными патологиями являлись ожирение и астма. Средний возраст составлял от 9 до 11 лет (диапазон от 1 года до 17 лет).
Неясно, различается ли степень риска развития МВС у детей в зависимости от расы, хотя в первых отчетах сообщается о том, что чернокожие и латиноамериканские дети подвергаются заболеванию в несоразмерно большей степени, в то время как среди детей азиатского происхождения зафиксировано небольшое количество случаев. В серии случаев заболевания в Соединенном Королевстве 38% пациентов были чернокожие, 19% — белые, 11% — азиаты и 5% — смешанной расы [17]. В серии случаев заболевания в Нью-Йорке 24% были чернокожие, 27% — латиноамериканцы, 9% — белые и 9% — азиаты [17]. Из 21 пациента, которые находились в одном центре во Франции, у 57% как минимум один родитель являлся потомком выходцев из Африки, и у 14% как минимум один родитель являлся потомком выходцев из Азии [18].
Тенденции, наблюдаемые в Соединенном Королевстве, Нью-Йорке и Италии, свидетельствуют о том, что, скорее всего, пик возникновения случаев МВС у детей наступает спустя несколько недель после пика возникновения COVID-19 внутри группы населения [9,17,19]. Например, в Лондоне пик заболевания COVID-19 пришелся на период с первой по вторую неделю апреля, в то времякак пик возникновения случаев МВС у детей наблюдался в период с первой по вторую неделю мая [17,19]. Такое отставание на 3-4 недели совпадает со временем развития приобретенного иммунитета и указывает на то, что МВС у детей может являться постинфекционным осложнением вирусного заболевания, а не острой инфекцией, по крайней мере у некоторых детей.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Патофизиология МВС у детей исследована недостаточно. Предполагается, что данный синдром возникает вследствие аномалии иммунного ответа на вирус, и некоторые его характеристики схожи с болезнью Кавасаки (БК), синдромом активации макрофагов (САМ) и синдромом высвобождения цитокинов. Механизмы, при помощи которых SARS-CoV-2 провоцирует аномальный иммунный ответ, неизвестны. Исходя из времени возникновения таких случаев относительно пика COVID-19 в группах населения, о чем речь шла выше, предполагается наличие постинфекционного патологического процесса. (См. «Эпидемиология» выше.)
У большинства детей с МВС были отрицательные результаты теста на SARS-CoV-2, выполненного методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), но результаты серологического исследования оказались положительными — это служит дополнительным аргументом в поддержку предположения о том, что МВС у детей связан с иммунной дисрегуляцией, возникающей после того, как острая фаза инфекции завершилась. Тем не менее у некоторых детей результаты тестов ПЦР все же были положительными. В сериях случаев в Соединенном Королевстве, Нью-Йорке, Италии и Франции 142 ребенка прошли оба исследования — ПЦР и серологическое [9,10,16,17]. Из них у 63% был положительный результат серологического исследования с отрицательным результатом теста ПЦР, у 30% были положительные результаты обоих исследований, а у 8% результаты обоих исследований были отрицательными.
Изучение механизмов чрезмерного иммунного ответа при МВС у детей — область проведения активных исследований.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Симптомы при обращении — В имеющихся отчетах о случаях заболевания клинические проявления были одинаковыми и включали (Таблица 1) [3,6,9-11,16-18]:
• Устойчивая лихорадка (медиана продолжительности 4 дня) – 100%
• Желудочно-кишечные симптомы (боль в животе, рвота, диарея) – от 60 до 100%
• Сыпь – от 52 до 76%
• Конъюнктивит – от 45 до 81%
• Поражение слизистой оболочки – от 29 до 76%
• Симптомы когнитивного расстройства (головная боль, сонливость, спутанность сознания) – от 29 до 58%
• Респираторные симптомы – от 21 до 65%
• Отек рук/ног – 16%
• Боль в горле – 10%
Желудочно-кишечные симптомы (боль в животе, рвота, диарея) встречались особенно часто и были наиболее выраженными, при этом у некоторых детей проявления были похожи на аппендицит [16,20]. У некоторых детей в результате визуализирующих методов диагностики был выявлен терминальный илеит и/или колит при колоноскопии (См. «Результаты визуализирующих методов диагностики» ниже.)
Многие пациенты обратились с жалобами на лихорадку в течение 3–5 дней, затем у них развился вазодилатационный/дистрибутивный шок. Сообщается о пациентах, обратившихся с жалобой на лихорадку, сохранявшуюся в течение меньшего количества дней. Шок был часто рефракторный к восполнению объема циркулирующей крови, требовал применения вазопрессоров и, в редких случаях, механической поддержки кровообращения.
Вовлечение легких не являлось характерной особенностью для большинства случаев, хотя многим детям требовалась дополнительная кислородная терапия или вентиляция с положительным давлением для стабилизации сердечно-сосудистой системы. Респираторные симптомы (тахипноэ, затрудненное дыхание), при их наличии, чаще всего были вызваны шоком тяжелой степени. Кашель не был распространен.
Клинические проявления — В имеющихся отчетах о случаях заболевания к распространенным клиническим проявлениям относятся (Таблица 1) [3,6,9,16-18]:
• Шок – от 50 до 80%
• Соответствие критериям полной болезни Кавасаки (БК) (Таблица 2) – от 22 до 64%
• Дисфункция миокарда (установленная в результате эхокардиографического исследования или на основании повышенного уровня тропонина /мозгового натрийуретического пептида (BNP)) – от 51 до 100%
• Острая дыхательная недостаточность, при которой требуется неинвазивная или инвазивная ИВЛ – от 43 до 52%
• Острое поражение почек (большинство случаев были в мягкой форме) – от 22 до 70%
• Серозит (небольшие скопления плевральной, перикардиальной и асцитической жидкости) – от 24 до 57 %
• Острая печеночная недостаточность – 21%
Становится все более очевидным наличие широкого диапазона степени тяжести МВС у детей (см. «Диапазон степени тяжести заболевания» ниже). В первых сериях случаев сообщалось о частом развитии наиболее тяжелой степени болезни, которая характеризовалась высокой распространенностью шока, вовлечения миокарда и дыхательной недостаточности. Очевидно, что чем мягче форма МВС у детей, тем ниже будет распространенность шока, дисфункции левого желудочка (ЛЖ), дыхательная недостаточности и острого поражения почек.
Результаты лабораторных исследований — К отклонениям в результатах лабораторных исследований, отмеченным в имеющихся сериях случаев, относились (Таблица 1) [3,6,9,16-18,21]:
• Отклонения в количестве клеток крови, включая:
• Лимфоцитопения – от 80 до 95% • Нейтрофилия – от 80 до 90%
• Анемия легкой степени – 70%
• Тромбоцитопения – от 31 до 80%
• Повышенные уровни маркеров воспаления, включая:
• С-реактивный белок – от 90 до 100%
• Скорость оседания эритроцитов – 80% • D-димер – от 80 до 100%
• Фибриноген – от 90 до 100%
• Ферритин – от 55 до 76%
• Прокальцитонин – от 80 до 95%
• Интерлейкин-6 (IL-6) – от 80 до 100%
• Повышенные уровни кардиомаркеров:
• Тропонин – от 68 до 95%
• BNP или NT-pro-BNP – от 78 до 100%
• Гипоальбуминемия – от 73 до 95%
• Незначительно повышенный уровень печеночных ферментов – от 62 до 70%
• Повышенный уровень лактатдегидрогеназы – от 56 до 60%
• Гипертриглицеридемия – 70%
Лабораторные маркеры воспаления, очевидно, коррелируют со степенью тяжести заболевания. Например, в одной из серий случаев у детей, у которых развился шок, были более высокие показатели С-реактивного белка (среднее значение 32.1 по сравнению с 17.6 мг/дл), более высокое число нейтрофилов (16 по сравнению с 10.8 x109/л), более низкое число лимфоцитов (0.7 по сравнению с 1.3 x109/л) и более низкий уровень сывороточного альбумина (22 по сравнению с 2.7 г/дл), чем у детей без шока [10]. Кроме того, у детей с шоком часто встречалось повышение уровня кардиомаркеров.
Результаты визуализирующих методов диагностики — Результаты, полученные в ходе визуализирующих методов диагностики, могут включать (Таблица 1) [3,9,16,17]:
• Эхокардиография – Результаты эхокардиографического исследования могут включать подавление функции ЛЖ и аномалию коронарной артерии (КА) (включая дилатацию или аневризму), митральную регургитацию и перикардиальный выпот [16]. Частотность вовлечения сердца при МВС у детей неизвестна. В первых отчетах у приблизительно 50-60% пациентов наблюдалось подавление функции ЛЖ, а у приблизительно 20-50% процентов — аномалии КА. Тем не менее в ранних отчетах сообщалось о тяжелой степени поражения у большинства детей, и эти оценочные данные могут не отражать масштаб риска для более широких слоев населения. В последующих отчетах, в которые были включены дети с МВС в более легкой форме, риск вовлечения сердца, по-видимому, существенно ниже, чем в первых отчетах. В одной серии из 58 случаев госпитализированных детей, из которых только одной подгруппе требовалась интенсивная терапия, подавленная функция ЛЖ была отмечена только у 31% случаев, а аномалии КА были выявлены только у 14% [10].
• Рентгенография грудной клетки – У многих пациентов результаты рентгенографии грудной клетки были в норме. К отклонениям относились небольшое количество жидкости в плевральной полости, очаговая консолидация, фокальная консолидация и ателектаз.
• Компьютерная томография (КТ) грудной клетки – Обнаружения на снимках КТ грудной клетки (при их наличии) были, в основном, такие же, как на рентгеновских снимках грудной клетки. У небольшого числа пациентов визуализировались узловые затемнения по типу «матового стекла».
• Визуальная диагностика брюшной полости – Обнаружения в ходе УЗИ или КТ брюшной полости включали скопление свободной жидкости, асцит, а также воспаление кишки и брыжейки, включая терминальный илеит, мезентериальную лимфаденопатию/аденит и перихолецистический отек [20].
КРИТЕРИИ ПРИЗНАНИЯ СЛУЧАЯ
Критерии, используемые для признания случая заболевания, различаются в зависимости от организации здравоохранения (Таблица 3) [5,7,21]. Например, чтобы случай заболевания подпадал под определение согласно положениям, установленным Центрами по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), у ребенка должны присутствовать тяжелые симптомы, при которых необходима госпитализация, в то время как положения для определения случая заболевания, установленные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), этого не требуют. Преимущество определения, установленного ВОЗ, заключается в том, что в нем приводится более подробная информация касательно клинических признаков мультисистемного вовлечения. В данные критерии, скорее всего, будут внесены изменения, как только появится больше информации.
Критерии признания случая, принятые CDC — Согласно положениям CDC США, случай признается МВС у детей, если он соответствует всем перечисленным ниже критериям (Таблица 3) [5]:
• Возраст <21 лет
• Проявления включают все следующие критерии:
• Лихорадка >38.0°C на протяжении ≥24 часов, или сообщение о субъективных ощущениях наличия лихорадки на протяжении ≥24 часов • Лабораторно подтвержденное воспаление (например, повышенные значения С-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов, фибриногена, прокальцитонина, D-димера, ферритина, лактатдегидрогеназы или интерлейкина-6; нейтрофилия, лимфоцитопения и/или гипоальбуминемия)
• Тяжелая форма заболевания, при которой требуется госпитализация • Вовлечение ≥2 систем органов (сердечная, почечная, дыхательная, кроветворная, желудочно-кишечная, кожная и/или нервная)
• Отсутствие других возможных диагнозов
• Недавнее или имеющееся на текущий момент инфицирование SARS-CoV-2 или контакт с вирусом, определяемые на основании любого из перечисленных критериев:
• Положительный результат теста на SARS-CoV-2, выполненный методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)
• Положительный результат серологического исследования на SARS-CoV-2
• Положительный результат теста на антиген
• Контакт с COVID-19 в течение 4 недель до проявления симптомов
Пациенты, соответствующие данным критериям, а также всем или части критериев болезни Кавасаки (БК), должны рассматриваться как лица с МВС у детей, и о таких случаях необходимо сообщить в отчете. Кроме того, МВС у детей должна предполагаться при каждом случае летального исхода среди детей с подтвержденным заражением SARS-CoV-2.
Критерии признания случая, принятые ВОЗ — Критерии признания случая, утвержденные ВОЗ, следующие (Таблица 3) [7]:
• Возраст от 0 до 19 лет, и
• Лихорадка ≥3 дней, и
• Повышенные уровни маркеров воспаления (например, скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок или прокальцитонин), и
• Отсутствие другой очевидной бактериальной инфекции, которая могла бы стать причиной воспаления, включая бактериальный сепсис и синдромы стафилококкового/стрептококкового токсического шока, и
• Подтвержденное заражение SARS-CoV-2 (положительный результат теста методом ПЦР с обратной транскрипцией [ОТ-ПЦР], тест на антиген или серологическое исследование) или наличие контакта с лицом с COVID-19, и
• Клинические признаки мультисистемного вовлечения (как минимум два из приведенных ниже):
• Сыпь, двусторонний конъюнктивит без выделений гнойного характера или признаки кожно-слизистого воспаления (в ротовой полости, на руках или ногах)
• Гипотензия или шок
• Дисфункция сердца, перикардит, вальвулит или аномалии коронарных артерий (включая обнаружения в результате эхокардиографического исследования или повышенные уровни тропонина/мозгового натрийуретического пептида [МНП])
• Признаки коагулопатии (удлиненное протромбиновое время или частичное тромбопластиновое время; повышенный уровень D-димера) • Острые желудочно-кишечные симптомы (диарея, рвота или боль в животе)
Диапазон степени тяжести заболевания — Чем больше поступает данных о COVID-19 и МВС у детей, тем очевиднее становится, что степень тяжести заболевания варьирует от легкой до тяжелой
(рисунок 1) [10,17]. Наше научное понимание полного диапазона степени тяжести, включая субфенотипы заболевания, находится в стадии становления.
• COVID-19, не вызывающий чрезмерный иммунный ответ — У боль- шинства детей с COVID-19 симптомы отсутствуют или имеют только слабовыраженный характер.
• COVID-19-ассоциированное воспаление с фебрильной температурой — Некоторые дети могут поступать с устойчивой лихорадкой и слабовыраженными симптомами (например, головная боль, усталость). Маркеры воспаления (особенно ферритин) могут быть повышены, но признаки мультисистемного вовлечения отсутствовать.
• COVID-19-ассоциированная БК — Симптомы у некоторых детей соответствуют критериям полной или неполной БК (Таблица 2), и у них не развивается шок или мультисистемное вовлечение. Неизвестно, является ли показатель распространенности аневризмы коронарной артерии (КА) более высоким при COVID-19-ассоциированной БК, чем при БК в классической форме. Необходимо проведение более подробного исследования.
• COVID-19-ассоциированный с МВС у детей — дети с МВС поступают в более тяжелом состоянии, со значительно повышенными маркерами воспаления и мультисистемным вовлечением. Характерны вовлечение сердца и шок, как отмечено выше (см. «Клинические проявления»).
По-прежнему неизвестно, насколько характерной является каждая из рассмотренных степеней тяжести, насколько часто у детей слабовыраженные симптомы прогрессируют до более тяжелого состояния, и что является риском такого прогрессирования. Как только поступят сообщения о других случаях, мы надеемся узнать больше о диапазоне степеней тяжести заболевания, и, скорее всего, по мере получения новой информации в приведенные выше критерии (См. «Критерии признания случая») будут вноситься изменения.
ОБСЛЕДОВАНИЕ
Пациенты с подозрением на МВС у детей должны пройти лабораторное исследование для определения признаков воспаления и вовлечения сердца, почек и печени. Обследование должно также включать диагностику методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или серологическое исследование на SARS-CoV-2. Кроме того, пациенты должны быть обследованы на предмет наличия других инфекционных или неинфекционных процессов, которые могут проявляться схожими симптомами. Целевая группа по оказанию помощи при МВС- и COVID-19-ассоциированном гипервоспалении, созданная при Американском колледже ревматологии (ACR), опубликовала предварительное руководство по диагностике, положения которого соответствуют нашей методике, изложенной ниже [21].
Лабораторное исследование — Первый лабораторный анализ для обследования ребенка с подозрением на МВС у детей зависит от состояния при обращении.
• Состояние умеренной и высокой степени тяжести — Если дети поступают с симптомами от умеренной до высокой степени тяжести, мы рекомендуем проводить следующие диагностические исследования:
• Общий клинический анализ крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов
• C-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов (опционально: прокальцитонин)
• Уровень ферритина
• Исследование функции печени и определение уровня лактатдегидрогеназы
• Определение содержания электролитов в крови сыворотки и исследование функции почек
• Анализа мочи на уринолизис
• Коагулограмма (протромбиновое время/международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время, D-димер, фибриноген, антитромбин-3)
• Тропонин
• Мозговой натрийуретический пептид (МНП) или NT-pro-BNP • Цитокиновая панель (при наличии)
Маркеры воспаления (С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов, прокальцитонин, ферритин) измеряются в момент поступления, а затем выполняются серийные измерения для наблюдения за развитием болезни.
• Нормальное состояние — Пациентам, которые обратились с жалобами на лихорадку в течение ≥3 дней и выглядят здоровыми с лишь слабовыраженными симптомами, указывающими на МВС у детей, на начальном этапе достаточно выполнить меньшее количество тестов. Например, целесообразно будет начать с выполнения общего клинического анализа крови и определения уровня С-реактивного белка, и только потом уже выполнить другие тесты, если в результатах первых двух будут отклонения.
Тест на SARS-CoV-2 — Все пациенты с подозрением на МВС у детей должны сдать тест на SARS-CoV-2, включая серологическое исследование и исследование методом ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) назофарингеального мазка. Как уже было отмечено, у большинства пораженных детей результаты серологического исследования положительные при отрицательном результате теста методом ПЦР, хотя у некоторых пациентов результаты теста методом ПЦР положительные (см. «Патофизиология» выше).
Тест на другие патогены — Тесты на другие вирусные и бактериальные патогены включают [21]:
• Бактериологический посев крови на микрофлору
• Бактериологический посев мочи на микрофлору
• Бактериологический посев мазка из горла на микрофлору
• Бактериологический посев кала на микрофлору
• Назофарингеальный аспират или мазок из горла для исследования при помощи диагностической панели заболеваний дыхательных путей
• Серологическое исследование на выявление вируса Эпштейна-Барра и ПЦР-диагностика
• Серологическое исследование на выявление цитомегаловирусной инфекции и ПЦР-диагностика
• ПЦР-диагностика энтеровирусной инфекции
• ПЦР-диагностика аденовирусной инфекции
Такая диагностика уместна для детей с МВС от умеренной до тяжелой степени (т.е., детей, которым требуется госпитализация). Тем не менее обычно не требуется расширенное обследование на инфекционные заболевания детей, выглядящих здоровыми, у которых имеются лишь слабовыраженные симптомы. Такие пациенты должны пройти микробиологическое исследование согласно клиническому назначению в соответствии с возрастом ребенка и его специфическими симптомами (например, бактериологический посев мазка из горла на микрофлору, если у ребенка болит горло, исследования при помощи диагностической панели заболеваний дыхательных путей, если имеются респираторные симптомы). Тестирование должно выполняться в соответствии с общепринятым порядком, которого придерживаются при проведении расширенного исследования лихорадки.
Выявление патогенов других респираторных инфекций (например, риновирус, вирус гриппа, респираторно-синцитиальный вирус) в назофарингеальных мазках не исключает COVID-19.
В зависимости от географического положения и истории контакта может быть целесообразным выполнение исследования на выявление других патогенов. Сюда могут относиться:
• Диагностика блошиного тифа
• Серологическая диагностика лептоспироза
Исследование сердца — Помимо определения уровней тропонина и BNP/NT-pro-BNP, исследование сердца пациента с подозрением на MIS-C включает электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 отведениях и эхокардиографическое исследование. Также рекомендуется проводить эхокардиографическое исследование детей с подтвержденным SARS-CoV-2, состояние которых не соответствует всем критериям для определения MIS-C, но имеются или шок, или признаки, соответствующие неполной или полной болезни Кавасаки (БК).
У детей и подростков с мягкой формой COVID-19 без признаков системного воспаления маловероятны изменения коронарной артерии (КА) или миокардит. Для таких детей выполнение эхокардиографического исследования обычно необязательно, но может рассматриваться как опция при наличии особых клинических соображений.
У детей с МВС результаты фоновой ЭКГ могут быть неспецифическими, хотя встречаются описания случаев аритмии и блокады сердца [3,23].
Результаты первого эхокардиографического исследования могут включать дилатацию КА, систолическую дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) и перикардиальный выпот. Аномалии КА могут прогрессировать, приводя к образованию аневризмы, включая гигантскую аневризму коронарной артерии [3].
• Эхокардиографическое исследование — Эхокардиографическое исследование включает:
• Количественное исследование размера и систолической функции ЛЖ (конечно-диастолический объем ЛЖ, фракция выброса)
• Количественное исследование систолической функции правого желудочка
• Аномалии КА (дилатация или аневризма)
• Исследование функции клапанов
• Обследование на предмет наличия и размера перикардиального выпота
• Обследование на предмет наличия интракардиального тромбоза и/или тромбоэмболии легочной артерии, особенно апикального тромба при дисфункции ЛЖ тяжелой степени
• Визуальная диагностика деформации миокарда и диастолическая функция ЛЖ (опционально)
Для оценки КА применяется Z-шкала, с такой же классификацией, как для БК (Таблица 4).
• Сроки проведения дальнейших эхокардиографических исследований — В нашем центре эхокардиографическое исследование проводится в момент постановки диагноза, и дальнейшие исследования выполняются со следующими временными интервалами:
• Пациенты с изначально нормальной функцией и нормальными размерами КА проходят контрольное эхокардиографическое исследование через 1-2 недели после постановки диагноза для повторной проверки размеров КА.
• Пациенты с дилатацией/аневризмой КА на первой эхокардиограмме продолжают проходить эхокардиографическое исследование каждые 2-3 дня до тех пор, пока размер КА не стабилизируется, а затем каждые 1-2 недели на протяжении последующих 4-6 недель.
• Пациенты с систолической дисфункцией/миокардитом и нормальными КА на первой эхокардиограмме проходят повторное эхокардиографическое исследование согласно клиническому назначению, включая повторную визуальную диагностику КА при каждом исследовании.
• Пациентам с доказательствами вовлечения КА или систолической дисфункцией/миокардитом в острой фазе МРТ сердца можно выполнить через приблизительно 2-6 месяцев после завершения острой фазы заболевания, чтобы оценить функцию желудочка и определить наличие отека, диффузного фиброза и рубца при помощи отсроченного контрастирования миокарда.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Дети с признаками и симптомами, соответствующими MIS-C, проходят расширенную дифференциальную диагностику, включающую выявление других инфекционных и воспалительных процессов:
• Бактериальный сепсис — Бактериальный сепсис является важным вопросом, который необходимо учитывать, когда дети поступают с лихорадкой, шоком и повышенными маркерами воспаления. У всех детей с подозрением на МВС от умеренной до тяжелой степени необходимо взять кровь для посева на микрофлору, и до получения результатов должна быть проведена эмпирическая антибиотикотерапия (см. «Антибиотикотерапия» ниже). Определенные клинические характеристики могут помочь отличить МВС у детей от бактериального сепсиса. Например, вовлечение сердца, особенно коронарной артерии (КА), нетипично для бактериального сепсиса. В конечном счете микробиологические тесты (т.е., тесты на выявление SARS-CoV-2, бактериологический посев) необходимы для различения.
• Болезнь Кавасаки (БК) — Некоторые дети, помимо диапазона степени тяжести МВС, отвечают критериям полной или неполной БК (Таблица 2) (см. «Диапазон степени тяжести заболевания» выше. Тем не менее, как представляется, имеется несколько важных отличий:
• МВС поражает детей более старшего возраста и подростков, в то время как БК в классической форме, наоборот, обычно поражает младенцев и детей раннего возраста (см. «Эпидемиология» выше). • Желудочно-кишечные симптомы (особенно боль в животе) очень распространены при МВС у детей, в то время как при классической форме БК эти симптомы менее выражены
• Дисфункция миокарда и шок при MIS-C возникают чаще, чем при классической форме БК
• Маркеры воспаления (особенно ферритин и D-димер) при МВС у детей чаще всего оказываются более высокими, чем при БК [10]
Окончательная постановка диагноза — МВС или БК — выполняется на основании результатов теста на SARS-CoV-2. Пациенты с положительными результатами теста на SARS-CoV-2 (или после контакта с лицом с COVID-19), которые также соответствуют всем или части критериев диагностики БК, должны рассматриваться как пациенты с МВС у детей, и им должна быть проведена стандартная терапия для лечения БК.
• Синдром токсического шока – Синдромы стафилококкового/стрептококкового токсического шока во многом похожи на МВС у детей (Таблица 5). Микробиологические тесты (т.е., тесты на выявление SARS-CoV-2, бактериологический посев) необходимы для уточнения диагноза.
• Аппендицит – Как показано выше, многие дети с МВС поступают с лихорадкой, сопровождающейся болью в животе и рвотой (см. «Симптомы при обращении» выше). Такие проявления могут быть похожи на симптомы при остром аппендиците. Визуальная диагностика брюшной полости может потребоваться для различения. (См. «Результаты визуализирующих методов диагностики» выше).
• Другие вирусные инфекции – К другим патогенам, которые могут проявляться при мультисистемном вовлечении и/или миокардите, относятся вирус Эпштейна-Барра, цитомегаловирус, аденовирус и энтеровирусы. Эти вирусы редко вызывают острое мультисистемное поражение у иммунокомпетентных детей. Проведение серологического исследования и исследования методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) поможет отличить эти вирусные инфекции от COVID-19- ассоциированного МВС у детей.
• Гемофагоцитический лимфогистиоцитоз (ГЛГ)/синдром активации макрофагов (САМ) – ГЛГ и САМ являются агрессивными, угрожающими жизни заболеваниями и имеют несколько общих с МВС у детей характеристик. ГЛГ/САМ — синдромы, ассоциированные с чрезмерной активацией иммунного ответа, которая может произойти у изначально здоровых детей (часто провоцируемая инфекцией) и у детей с имеющимися ревматологическими заболеваниями. У большинства детей с ГЛГ/САМ развивается острая форма заболевания с полиорганным вовлечением, цитопенией, нарушением функций печени и неврологическими симптомами. Вовлечение сердца и желудочно- кишечного тракта встречается реже, а наиболее явно выражены неврологические симптомы. Диагностика САМ/ГЛГ требует проведения специализированного иммунологического исследования.
• Системная красная волчанка (СКВ) – СКВ может проявляться фульминантным мультисистемным заболеванием. У таких пациентов обычно происходит значительное вовлечение почек и центральной нервной системы, что не является типичным признаком МВС у детей. Кроме того, несмотря на то что пациенты с СКВ могут поступать с острым фульминантным заболеванием, большинство из них сообщает об усталости и плохом самочувствии на протяжении длительного периода времени до проявления симптомов тяжелой степени. В этом отличие от МВС у детей, при котором большинство детей абсолютно здоровы до момента резкого развития лихорадочного состояния.
• Васкулит – Васкулит других типов может проявляться лихорадкой, сыпью и повышением маркеров воспаления. Сыпь, наблюдаемая при COVID-19-ассоциированном заболевании, внешне может быть похожа на васкулит (например, участки псевдо-обморожения на акральных поверхностях, иногда называемые «ковидные пальцы»), но она не является признаком васкулитного заболевания.
ЛЕЧЕНИЕ
Условия оказания медицинской помощи — Дети с признаками и симптомами от умеренной до тяжелой степени должны быть госпитализированы [22]. Уровень медицинской помощи определяется степенью тяжести заболевания. В педиатрическое отделение реанимации и интенсивной терапии принимаются дети с гемодинамической нестабильностью (шок, аритмия), существенными респираторными нарушениями или другими осложнениями, несущими потенциальную угрозу жизни. В имеющихся сериях случаев большинству пациентов требовалось оказание медицинской помощи на уровне педиатрического отделения реанимации и интенсивной терапии [3,4,9,17].
Лечение отдельных пациентов со слабовыраженными симптомами целесообразно проводить в амбулаторных условиях. Но, учитывая неопределенность риска прогрессирования формы заболевания от легкой до тяжелой (си. «Диапазон степени тяжести заболевания» выше), пациентов со значительно повышенными маркерами воспаления рекомендуется госпитализировать для мониторирования уровней до наступления тенденции к их снижению.
Если дети проходят лечение в амбулаторных условиях, крайне важно дать указания по поводу того, когда необходимо обращаться для получения медицинской помощи, и обеспечить соответствующее наблюдение (см. «Информация для пациентов» ниже). Большинство детей должны пройти повторный осмотр в течение 48 часов, если лихорадка сохраняется. Повторный осмотр должен включать клиническую оценку и повторное лабораторное исследование.
Многодисциплинарный подход к лечению — Согласно определению, МВС у детей — это мультисистемное заболевание, и лечение пораженных им детей требует координации между различными специалистами. К ним могут относиться:
• Детские инфекционисты • Детские ревматологи
• Детские кардиологи
• Детские реаниматологи • Детские гематологи
Противомикробная терапия
Антибиотикотерапия — МВС у детей может проявляться признаками и симптомами, похожими на симптомы синдромов септического шока и токсического шока. Следовательно, пациентам, поступившим с тяжелым мультисистемным вовлечением, особенно больным с шоком, должна быть незамедлительно проведена эмпирическая антибиотикотерапия широкого спектра действия, пока не готовы результаты посева. Подходящим режимом эмпирической антибиотикотерапии является применение цефтриаксона в сочетании с ванкомицином. Цефтаролин в сочетании с пиперациллин+тазобактам является альтернативным режимом терапии, особенно при лечении детей с острой почечной недостаточностью. Клиндамицин добавляется, если присутствуют признаки, соответствующие токсин-опосредованному заболеванию (например, эритродермия). Антибиотикотерапия должна быть прекращена сразу после исключения бактериальной инфекции, если состояние ребенка стабилизировалось.
Противовирусная терапия — Роль противовирусных терапий, применяемых при SARS-CoV-2 (например, ремдесивир), в лечении МВС у детей неясна. У многих пациентов результаты теста на выявление SARS-CoV-2, проводимые методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), отрицательные, и МВС у детей, очевидно, представляет собой скорее постинфекционное осложнение, чем инфекцию в активной фазе (см. «Патофизиология» выше). Тем не менее у некоторых детей результаты теста методом ПЦР положительные, и у них может присутствовать инфекция в активной фазе. Следовательно, противовирусная терапия может оказать воздействие на течение заболевания у некоторых, но не у всех пациентов. Противовирусные агенты обычно применяются для лечения детей с тяжелой формой МВС у детей. Мы рекомендуем принимать решение на основании рекомендации специалиста в области инфекционных заболеваний.
Дополнительная терапия в зависимости от симптомов — Проведение дополнительных терапий зависит от клинических признаков. Клинические признаки могут пересекаться, и целесообразным может быть выполнение вмешательств по более чем одному направлению. Например, пациенты с болезнью Кавасаки (БК) с ассоциированным дистрибутивным шоком должны проходить терапию для лечения БК (т.е., внутривенный иммуноглобулин [ИГВВ] и аспирин), и им должна быть оказана соответствующая гемодинамическая поддержка (т.е., увеличение нагрузки и эпинефрин).
Шок — Реанимация детей с шоком должна проводиться в соответствии с положениями стандартных протоколов. В имеющихся сериях случаев большинство детей с МВС поступили с вазодилатационным шоком, рефрактерным к увеличению объема. Эпинефрин или норэпинефрин являются вазоактивными агентами, предпочтительными при лечении шока, резистентного к жидкостной нагрузке, у детей; применение эпинефрина предпочтительно при наличии доказательств дисфункции желудочка. Для лечения детей с дисфункцией желудочка тяжелой степени может оказаться полезным добавление милринона.
Признаки болезни Кавасаки — Пациенты, отвечающие критериям неполной или полной БК (Таблица 2), должны проходить стандартную терапию для лечения БК, включая ИГВВ, аспирин и, при наличии устойчивых признаков воспаления или дилатации/аневризмы коронарной артерии (КА), глюкокортикоиды. Информация о лечении БК приведена на рисунке (Алгоритм 1).
Дисфункция миокарда — Во время фазы острого воспаления у детей с дисфункцией миокарда могут наблюдаться аритмия и нарушения гемодинамики. Оценка функции сердца при помощи серийного эхокардиографического исследования и мониторирование уровня мозгового натрийуретического пептида (BMP) и тропонина могут помочь при выборе терапевтической методики. Центральную роль в лечении играет поддерживающая терапия для сохранения гемодинамической стабильности и поддержания адекватной системной перфузии. ИГВВ часто используется при тяжелых состояниях, когда клиническая картина соответствует миокарду, хотя убедительных доказательств преимуществ применения нет. Важно выполнять непрерывное мониторирование сердца для оперативного выявления и лечения аритмии. Пациенты с существенной дисфункцией желудочка проходят терапию с использованием вводимых внутривенно диуретиков и инотропных агентов, например, милринона, допамина и добутамина. При заболевании фульминантного типа может потребоваться механическая гемодинамическая поддержка в форме проведения экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) или использования устройства для поддержки работы желудочка.
Тромботические осложнения — Пациенты с МВС подвергаются риску развития тромботических осложнений. Например, пациенты с тяжелой систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) подвергаются риску образования апикального тромба ЛЖ, а пациенты с БК, у которых имеется большая или гигантская аневризма КА, подвергаются риску развития инфаркта миокарда. Кроме того, пациенты могут подвергаться риску венозной тромбоэмболии (ВТЭ), включая легочный эмбол, по причине COVID-19-ассоциированного гиперкоагуляционного синдрома.
• Пациенты с признаками БК — Все пациенты, отвечающие критериям неполной или полной БК, должны проходить противотромботическую терапию, которая включает по меньшей мере аспирин в низких дозах. Проведение дополнительной антитромбоцитарной и/или антикоагулянтной терапии может быть целесообразным для некоторых пациентов, в зависимости от степени дилатации КА, как показано на рисунке (Алгоритм 2).
• Пациенты с дисфункцией ЛЖ — Проведение системной антикоагулянтной терапии может быть целесообразным для пациентов с дисфункцией левого желудочка от умеренной до высокой степени тяжести
• Прочие пациенты — Если пациент поступает без БК или существенной дисфункции ЛЖ, решение о начале профилактики ВТЭ принимается в индивидуальном порядке. Подтвержденный COVID-19- ассоциированный МВС у детей сам по себе должен рассматриваться как серьезный фактор для развития ВТЭ. Профилактика ВТЭ обычно уместна для детей более старшего возраста и подростков, госпитализированных с МВС у детей от умеренной до высокой степени тяжести, при условии низкого риска кровотечения. В отношении младенцев и маленьких детей такое решение принимается отдельно для каждого конкретного случая, при этом должны взвешиваться другие факторы риска развития ВТЭ и риск кровотечения у пациента.
Низкомолекулярный гепарин является агентом, наиболее широко используемым при проведении профилактики ВТЭ. Рекомендованы немедикаментозные стратегии профилактики ВТЭ (например, аппараты для проведения переменной пневмокомпрессии [при условии соответствия по размеру] и ранняя мобилизация), но при МВС-ассоциированной коагулопатии может потребоваться более высокий уровень вмешательства.
Адъювантные иммуномодулирующие терапии — Преимущества и риски адъювантных терапий (глюкокортикоиды, ингибиторы интерлейкина-1 [IL-1] [например, анакинра, канакинумаб], ингибиторы IL- 6 [например, тоцилизумаб], реконвалесцентная плазма пациентов, выздоровевших после COVID-19) остаются неопределенными. Рекомендуется консультация у детского инфекциониста и детского ревматолога. Решение о применении адъювантных терапий принимается отдельного для каждого конкретного случая, в соответствии со степенью тяжести заболевания и уровнем маркеров воспаления или SARS-CoV-2 в активной фазе.
Выше было отмечено, что глюкокортикоиды уместны для лечения пациентов с признаками БК, у которых сохраняется устойчивая лихорадка после ИГВВ, или имеется дилатация/аневризма КА (см. «Признаки болезни Кавасаки» выше). Кроме того, можно рассмотреть возможность применения глюкокортикоидов для лечения пациентов с синдромом высвобождения цитокинов (СВЦ; также называется «цитокиновый шторм», характеризующийся устойчивой лихорадкой, существенно повышенными маркерами воспаления [например, С- реактивный белок, D-димер, ферритин] и повышенным уровнем провоспалительных цитокинов [например, IL-6]). Анакинра, канакинумаб и тоцилизумаб являются альтернативными вариантами терапии для лечения СВЦ у пациентов, которые не могут принимать глюкокортикоиды и которые являются рефрактерными к глюкокортикоидам. Такие решения должны приниматься под руководством детского ревматолога, и лечение должно проходить, насколько это возможно, в контексте клинического исследования.
ИСХОД
Прогноз МВС у детей остается неопределенным, учитывая новизну этой нозологической единицы, и наши научные знания о данном заболевании еще находятся в стадии становления. Несмотря на то что МВС у детей во многом похож на болезнь Кавасаки (БК) и синдром токсического шока, совершенно очевидно, что при МВС у детей болезнь может протекать в более тяжелой форме, и многим детям требуются реанимационные мероприятия. В основном все дети выживают, но есть сообщения о нескольких случаях летального исхода [3,5,6]. Среди приблизительно 230 случаев с подозрением на МВС у детей, сообщения о которых поступили на момент середины мая 2020 года, было по меньшей мере 5 случаев летального исхода [5].
ОТЧЕТ О СЛУЧАЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Работники здравоохранения, оказывавшие или оказывающие медицинскую помощь пациентам моложе 21 года, подпадающим под критерии МВС у детей (Таблица 3), должны сообщать о случаях с подозрением на этот синдром в свои местные, государственные или территориальные службы здравоохранения. С дополнительной информацией можно ознакомиться на сайте Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) и на сайте Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ
• У детей COVID-19 обычно протекает в мягкой форме. Однако в редких случаях дети могут подвергаться тяжелому воздействию, и клинические проявления могут отличаться от наблюдаемых у взрослых больных. В апреле 2020 года из Соединенного Королевства поступили сообщения о том, что у детей заболевание проявлялось симптомами, схожими с неполной болезнью Кавасаки (БК) или синдромом токсического шока. С тех пор возросло количество сообщений о случаях такой же формы поражения у детей в других странах мира. Данному синдрому было дано определение «мультисистемный воспалительный синдром у детей» (МВС у детей). (См. «Введение» выше.)
• Клинические проявления МВС у детей могут включать устойчивую лихорадку, желудочно-кишечные симптомы (боль в животе, рвота, диарея), сыпь и конъюнктивит. Пациенты обычно поступают с жалобами на лихорадку в течение 3-5 дней, после которой развивается шок. Лабораторная диагностика выявляет лимфоцитопению, повышенные маркеры воспаления (С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов, D-димер) и повышенные кардиомаркеры (тропонин, мозговой натрийуретический пептид [МНП]). Прочие результаты, полученные в ходе лабораторного исследования, приведены в таблице (Таблица 1). (См. «Клинические проявления» выше.)
• Критерии признания случая МВС у детей приведены в таблице (Таблица 3). Очевидно, имеется определенный диапазон степени тяжести (Рисунок 1). (См. «Критерии признания случая» и «Диапазон степени тяжести заболевания».)
• Первичное обследование ребенка с подозрением на МВС обычно включает следующие виды исследований, хотя для ребенка со слабовыраженными симптомами целесообразным может быть проведение менее углубленной диагностики (см. «Обследование» выше):
• Лабораторное исследование:
— Общий клинический анализ крови с дифференцированным подсчетом лейкоцитов
— C-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов (опционально: прокальцитонин)
— Уровень ферритина
— Исследование функции печени и определение уровня лактатдегидрогеназы
— Определение содержания электролитов в крови сыворотки и исследование функции почек
— Коагулограмма (протромбиновое время/международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время, D-димер, фибриноген, антитромбин-3) — Тропонин
— BNP
— Посев крови
— Цитокиновая панель (при наличии)
• Тест на коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома-2 (SARS-CoV-2), включая серологическое исследование и диагностику методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР)
• Тесты на другие вирусные и бактериальные патогены (см. «Тест на другие патогены» выше).
• Исследование сердца, включая электрокардиограмму (ЭКГ) в 12 отведениях (ECG) и эхокардиографическое исследование (см. «Исследование сердца» выше)
• Лечение МВС у детей включает (см. «Лечение» выше):
• Многодисциплинарный подход к лечению — Согласно определению, МВС у детей — это мультисистемное заболевание, и лечение пораженных им детей требует координации между различными специалистами. Консультацию специалистов в области инфекционных заболеваний и ревматологии необходимо получить на раннем этапе. Консультация детских кардиологов необходима пациентам с дисфункцией миокарда или признаками БК. (См. «Многодисциплинарный подход к лечению» выше.)
• Реанимация детей с шоком должна проводиться в соответствии с положениями стандартных протоколов.
• Эмпирическая антибиотикотерапия подходит для пациентов с мультисистемным вовлечением тяжелой степени, особенно больным с шоком. (См. «Антибиотикотерапия» выше.)
• Противовирусные терапии (например, ремдесивир) обычно проводятся только детям с тяжелыми формами МВС и признаками инфекции SARS-CoV-2 в активной фазе. Терапии должны проводиться под руководством специалиста в области инфекционных заболеваний, предпочтительнее в контексте клинического испытания. (См. «Противовирусная терапия» выше.)
• Пациенты, отвечающие критериям неполной или полной БК (Таблица 2), должны проходить стандартную терапию для лечения БК, включая внутривенный иммуноглобулин (ИГВВ), аспирин и, при наличии устойчивых признаков воспаления или вовлечения коронарной артерии (КА), глюкокортикоиды (Алгоритм 1).
• При лечении дисфункции миокарда основное внимание уделяется проведению поддерживающей терапии для сохранения гемодинамической стабильности и обеспечения адекватной системной перфузии. Часто применяется ИГВВ, хотя убедительные доказательства преимущества такой терапии отсутствуют. Важно выполнять непрерывное мониторирование сердца для оперативного выявления и лечения аритмии. (См. «Дисфункция миокарда» выше)
• Пациенты с МВС у детей подвергаются риску развития тромботических осложнений, и во многих случаях является обоснованным проведение противотромботической терапии (например, аспирин в низких дозах для пациентов с признаками БК, системная антикоагулянтная терапия для пациентов с дисфункцией желудочка от умеренной до высокой степени тяжести). (См. «Тромботические осложнения» выше.)
• Преимущества и риски адъювантных терапий (глюкокортикоиды, ингибиторы интерлейкина-1 [IL-1] [например, анакинра, канакинумаб], ингибиторы IL-6 [например, тоцилизумаб], реконвалесцентная плазма пациентов, выздоровевших после COVID-19) остаются неопределенными. Рекомендуется консультация у детского инфекциониста и детского ревматолога. (См. «Адъювантные иммуномодулирующие терапии» выше.)
• Дети с дисфункцией сердца или аномалиями КА должны продолжать наблюдение у кардиолога после выписки с прохождением серийного эхокардиографического обследования для оценки аневризмы КА. (См. «Исследование сердца» выше.)
• Работники здравоохранения, оказывавшие или оказывающие медицинскую помощь пациентам моложе 21 года, подпадающим под критерии МВС у детей (Таблица 3), должны сообщать о случаях с подозрением на этот синдром в свои местные, государственные или территориальные службы здравоохранения. С дополнительной информацией можно ознакомиться на сайте Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) и на сайте Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). (См. «Отчет о случае заболевания» выше.)
• Прогноз МВС у детей остается неопределенным, учитывая новизну этой нозологической единицы, и наши научные знания о данном заболевании еще находятся в стадии становления. В основном все дети выживают, но есть сообщения о нескольких случаях летального исхода. (См. «Исход» выше.)
