Из классики детской литературы известно, что единственная болезнь, с которой к XXII веку медицина еще не успеет справиться, — это насморк. В наше время проблема лечения гриппа не менее остра — это хотя и не самое опасное заболевание из существующих, но оно все же ежегодно досаждает заметной доле населения планеты. Что же делает вирус гриппа таким неуязвимым ко всем усилиям ученых и фармацевтов, и где он «обитает» кроме дыхательных путей человека, когда очередная эпидемия, пусть и временно, но побеждена?
Грипп
Среди наиболее трагических событий первой половины XX века — наряду с двумя мировыми войнами — выделяется пандемия гриппа 1918 года, ставшая не менее смертоносной, чем крупнейшие конфликты между людьми: в течение 18 месяцев около 50 млн. людей погибли от вирусной инфекции.
Со времени последней пандемии гриппа в 2009 году органы здравоохранения готовятся к новой встрече с инфекцией. При всем при том грипп ежегодно продолжает уносить до четверти миллиона жизней по всему миру. Гуру маскировки, вирус гриппа неизменно уходит от преследования, и ученым вкупе с фармацевтами удается ухватить каждый раз лишь кончик одежд неуловимого преступника. Поверхностные белки вирусной частицы постоянно видоизменяются и образуют десятки комбинаций; антитела, которые наш организм мучительно выработает в этом году, в следующем будут уже практически бесполезны: новое «обличье» вируса, как всегда, обведет наш иммунитет вокруг пальца.
Не помогают и противовирусные средства — лекарства первого поколения уже практически бесполезны, и позиции даже самых новых препаратов — ингибиторов нейраминидазы осельтамивира (Тамифлю) и занамивира (Реленза) — заметно пошатнулись из-за устойчивости, которая уже выработалась у современных штаммов вируса гриппа. Кроме того, наши с вами организмы реагируют на вирус очень по-разному — одни переносят болезнь, будучи не в состоянии встать с постели, в то время как другие ощущают лишь легкое недомогание
В связи с тем, что вирус приобрел привычку «пересаживаться» со своих носителей в дикой природе — птиц и млекопитающих — на сельскохозяйственных животных и человека, возникают серьезные опасения очередной пандемии (см. в этой статье). В будущем решающую роль будут играть раннее обнаружение и предотвращение новых пандемий. Последние сводки из лабораторий вселяют надежду, что более-менее универсальная вакцина от гриппа — активная в отношении большинства штаммов и не теряющая «актуальность» так же быстро, как сегодняшние вакцины, — все же будет получена в обозримом будущем
По материалам [1].
Гонки с гриппом
Эпидемии гриппа ежегодно убивают более 250 тыс. человек, и появление каждого нового штамма создает угрозу повторения «испанки», унесшей в 1918 году около 50 млн. (!) жизней [2]. Несмотря на все вакцины и противовирусные препараты, приносящее лишь небольшое облегчение болезни особо чувствительным к ней, почти век спустя после той трагедии мы вряд ли сильно приблизились к тому, чтобы вовремя предсказать и остановить очередную напасть.
Одна из первых причин тому — скорость, с которой вирус распространяется в чихающей и шмыгающей носом человеческой популяции: вирусные частицы чрезвычайно стабильны и замечательно выживают на руках людей, в воздухе и даже просто на различных поверхностях (таких, как поручни в транспорте). Второй важнейший фактор — чрезвычайно высокая скорость генетической изменчивости, немедленно отражающейся в структуре поверхностных антигенов вируса, — гемагглютинина и нейраминидазы, лежащих в основе системы H—N классификации серотипов вируса. Именно эти два белка распознаются антителами организма, и постоянное их преобразование делает следующее поколение вируса «невидимым» для иммунной защиты, несмотря даже на то, что к предыдущему уже выработан «антивирус». В силу этой же самой причины противовирусные лекарства так быстро теряют свою активность, — как, например, это происходит с довольно новыми препаратами осельтамивиром (выпускаемым фирмой Roche под названием Тамифлю) [3] и амантадином.
Ежегодно гриппом переболевает 5–15% всей мировой популяции. Наибольшему риску подвергаются дети до двух лет, пожилые люди от 65, а также больные астмой, диабетом или хроническими заболеваниями сердца вне зависимости от возраста. В то же время от болезни не застрахован никто — как показала пандемия 2009-го, когда больше всего пострадали как раз молодые люди с превосходной иммунной системой [4].
Опасность эпидемии напрямую зависит от «заразности» и летальности вируса гриппа, а последние существенно отличаются у существующих типов вируса гриппа — A, B и C. Самый вирулентный тип — А, который включает 16 известных подтипов, распадающихся на целый сонм генетических и антигенных штаммов по мере того, как от года к году модифицируется генетическая структура вируса. В силу скорости мутации грипп A распространяется гораздо быстрее типов B и C и представляет наибольшую опасность.
Наиболее вирулентные штаммы, с которыми сталкивалось человечество, — те, которые «переквалифицировались» к нам от диких животных. Очень высокой летальностью обладал птичий грипп H5N1, от которого погибли 56% заразившихся; однако он не был так уж заразен, — в 2003–2006 годах по всему миру зарегистрировано лишь 263 случая птичьего гриппа у людей. В то же время свиной грипп H1N1 (вызвавший пандемию 2009–2010 гг.), хотя и приводил к смерти лишь в 0.03% случаев, очень легко передавался от человека к человеку, вызвав за один только месяц более 13 тыс. случаев заболевания.
Гриппозный зоопарк
Грипп встречается у многих млекопитающих, — от лошадей, кошек, собак и свиней до морских котиков, хорьков, верблюдов и даже китов. Однако источником «пересадки» на кого-то другого почти всегда бывают дикие водоплавающие птицы, — возможно, из-за того, что вирус гриппа у них и возник. Несмотря на то, что практически невозможно предсказать место и время, где в очередной раз произойдет «пересадка» нового штамма вируса с последующей пандемией, некоторые подсказки все же начинают появляться.
В результате генетического анализа более 13000 штаммов вируса гриппа H3N2 группе исследователей под руководством специалистов по инфекционным заболеваниям Колина Расселла (Colin Russell) и Дерека Смита (Derek Smith) из Кембриджского университета (Великобритания) удалось проследить эволюционный путь вируса между 2002 и 2007 годами. Оказалось, новые штаммы вируса зарождаются в Восточной или Юго-восточной Азии и «шествуют» по планете, постепенно видоизменяясь, пока не достигают своего «эволюционного кладбища» в Южной Америке, которая в силу этого становится самым безопасным в смысле гриппа местом на планете, поскольку времени на подготовку там остается больше всего.
Азия оказывается наиболее удачным местом для возникновения новых штаммов гриппа, объясняет Расселл. Дело в том, что вирус там циркулирует в природных очагах постоянно и постоянно видоизменяется, а поскольку в тропической зоне нет зимы, очередная вспышка может быть привязана, например, к сезону дождей, который в разных местах — например, Бангкоке или Куала-Лумпуре — бывает в разное время. «Учитывая активные путешествия и торговые потоки в этом регионе, грипп может мигрировать из одной точки Азии в другую практически в любое время, — говорит Расселл. — Это похоже на бегунов, передающих эстафетную палочку, но только палочка, передаваемая одним штаммом вируса гриппа другому, служит чуть менее бескорыстным целям» [5].
Это эстафета, которую ученые и органы здравоохранения уже так долго и с переменным успехом стараются прервать.
По материалам [5].
Ловец вирусов
Внештатный корреспондент журнала Nature взяла интервью у Ричарда Уэбби (рис. 2) [6], а «Биомолекула» переводит его.
— Что является самым главным в экологии вируса гриппа?
— Вирус гриппа A зародился, по-видимому, у диких водных птиц, и уже от них начал «перебрасываться» к другим хозяевам. Далее следует промежуточное звено — как правило, это домашняя птица или свиньи. Неизвестно почему, но заражение домашних животных меняет и сам вирус: теперь ему значительно легче заразить человека.
— Какой вопрос самый сложный, когда речь идет об этих межвидовых «прыжках»?
— С чего бы это вдруг вирусу животных стать вирусом человека? Совпадение каких «личных» обстоятельств вируса, особенностей его нового хозяина и факторов окружающей среды для этого требуется? Мы уже достаточно много знаем про грипп, циркулирующий среди диких животных, но пока совершенно непонятно, на каком именно его типе нужно сконцентрироваться. Изучать грипп в природе очень сложно — не то что у домашних животных, которых, по крайней мере, не надо для этого отлавливать.
Тем не менее, за последнее десятилетие мы узнали кое-что новое. Например, в старых учебниках написано, что, если гриппу надо «пересесть» с диких птиц на людей, ему сначала нужно освоиться в промежуточном млекопитающем — например, в свинье. Птичий грипп H5N1, возникший в Азии в 1990-х, показал, что он может довольствоваться и домашней птицей, совершая следующий прыжок уже сразу на человека. Я не могу припомнить ни одного другого вируса, который мог бы перескочить от птиц сразу к человеку — тем более, с сохранением высокой инфекционной способности.
— Что еще мы узнали после встречи с птичьим гриппом?
— Столкновение с H5N1 заставило нас обратить куда более пристальное внимание на природные очаги гриппа, которые до того были исследованы сравнительно слабо и далеко не во всех географических регионах. С тех пор мы гораздо лучше узнали географию вируса и те места на Земле, которые он особенно «любит».
— Болеют ли дикие птицы — природные носители вируса — гриппом?
— Вообще-то нет. Зараженные птицы совершенно не выглядят больными — их «содружеству» с вирусом уже не один миллион лет, и они хорошо приспособились друг к другу. Когда вирус меняет хозяина, — да, он начинает вызывать серьезную болезнь. Однако со временем симптомы ослабевают, и возникает «привыкание» сродни тому, что мы видим у птиц. Сегодня птицы для вируса гриппа — что-то вроде плацдарма, который используется для организации «вылазок» на территорию других животных. Иногда получается так, что вирус какое-то время «зреет» и видоизменяется в, например, домашних птицах, а потом попадает обратно к их диким сородичам. Тогда он уже может вызвать и болезни, и смерть, но такой хитрый сценарий — это скорее исключение, чем правило.
— Как грипп передается между дикими птицами?
— Это неизвестно. Один из способов это выяснить — исследование природных очагов гриппа. Яркий пример, который наблюдаем мы с коллегами — залив Делавэр на востоке США. Птицы побережья во время сезонной миграции на север в мае останавливаются там, чтобы покормиться яйцами мечехвостов. По-видимому, в этом месте собирается критическая масса птиц, многие из которых еще не являются носителями гриппа, — что и становится определяющим фактором, позволяющим инфекции быстро распространяться. Есть и другие подобные места — в Австралии, Канаде, в других регионах. Потенциально подходит любое место массового скопления и кормления этой водной братии.
— Сколько разновидностей вируса гриппа циркулирует в природе?
— На поверхности вируса есть два основных белка: гамагглютинин (H) и нейраминидаза (N). Среди водоплавающих птиц найдено 16 серологически и генетически различающихся типов гемагглютинина и 9 — нейраминидазы. Именно по комбинации этих двух белков и называются вирусы (как, например, «птичий» грипп H5N1). Большинство, хотя и не все из теоретически возможных 144, комбинаций найдены в природе. В домашних животных разнообразие резко падает, до людей же доходят особенно «мощные» представители.
— Какие еще животные, кроме диких и домашних птиц, свиней и людей входят в «гриппозную» экосистему?
— В дикой природе это не только птицы. Это могут быть, в частности, и дикие свиньи, а могут быть и другие млекопитающие, хотя мы пока и не знаем, какие именно. Среди домашних животных вирусу подвержены также лошади, у которых есть свои собственные штаммы, «пересевшие», впрочем, недавно на собак. «Птичий» H5N1 и «свиной» H1N1 вирусы успешно заражают и кошек, и собак. Впрочем, играют ли эти животные важные роли в «гриппозной» экосистеме — неизвестно.
— Над чем вы сейчас работаете?
— Мы пытаемся разобраться, как вирус ведет себя в отдельно взятой животной популяции — будь то дикая природа, птичий рынок или свиноферма. Мы повторно исследуем состояние популяций, определяя динамику инфекции и то, как меняется сам вирус. На моделях «прыжков» вируса от одного хозяина к другому мы исследуем, в чем причины различной эпидемиологии вируса в разных носителях. В частности, с коллегами из Каира проводится большое исследование людей, находящихся в постоянном контакте с домашней птицей, чтобы оценить и понять способность вируса H5N1 передаваться людям. Дело в том, что обычно наблюдение происходит только за теми, кто уже сильно болен — потому что только они обращаются к врачу, однако это только макушка айсберга, об истинном размере которого остается только догадываться. Аналогичное масштабное наблюдение ведется также и на американских свинофермах.
Это исследование, в высшей степени ориентированное на практику. Используя наши диагностические методы, можно будет оперативно объявлять о появлении новых штаммов вируса и проводить грамотные кампании по вакцинации.
— Прошло три года. Каковы уроки пандемии «свиного» (H1N1) гриппа?
— Наиболее важный вопрос здесь — что же такого особенного было в штамме H1N1, что он передался людям, в то время как десятки других, существовавших с ним бок о бок, — нет? Проделана большая работа по поиску различий этого штамма и существовавшего в свиньях и раньше, но никогда не передававшегося людям. Однако у этого вируса нет никаких «зацепок», по которым можно было бы сделать эффективную вакцину, — ни активного белка PB1-F2, связанного с летальным действием вируса H5N1, ни каких-либо новых генетических сегментов. Надеюсь, по результатам сравнения станет понятно, какие вирусы стоит обращать больше всего внимания в будущем.
— До сих пор птичий вирус гриппа H5N1 был не слишком активен, заражая людей. Какова вероятность, что в будущем эта его способность значительно возрастет?
— Вероятность пандемии вируса H5N1 значительно меньше, чем любого из H1, H2 или H3, потому что H5 далеко не так заразен для людей. Но если назвать вирус, который нам хотелось бы видеть пандемичным меньше всего, это будет как раз H5 из-за высокой смертности, причиной которой он становится. Одна из отличительных черт высокопатогенного вируса — молекулярные особенности строения гемагглютинина, позволяющие развиться системной инфекции, а не инфекции только дыхательных путей, как обычно [2]. Такая опасная способность числится только за вирусами H5 и H7.
У H5N1 было десять лет, чтобы переменить хозяина, а значит, это не одна-две и не три-четыре замены, которые должны произойти в нем, чтобы стать патогеном человека, а значительно больше. Есть примеры, когда для перемены хозяина вирусу требуется не одно десятилетие, несмотря на плотный контакт между видами, однако сейчас понятно хотя бы, что H5N1 не может передаться людям легко. Впрочем, совсем исключить эту вероятность нельзя, и если что-то и мешает нам спать спокойно по ночам, — то это вирус H5.
— Какие еще вирусы находятся у вас «под колпаком»?
— Есть несколько вирусов, которые представляют наибольшую угрозу. H5 — один из них, потому что если уж он заразит человека, болезнь будет тяжелой. То же самое касается и H7. Кроме того, есть еще H2, который тоже является патогеном человека. Пандемия H2 была еще в 1957 году, а сам вирус исчез из широкой циркуляции в 1968-м, так что с тех пор подросли многие, не имеющие к нему иммунитета, — а, следовательно, можно ожидать и возвращения этого вируса.
— Что, на ваш взгляд, наиболее удивительно в вирусе гриппа?
— Не устаю удивляться, как мало мы про него знаем, несмотря на то, что так давно и так активно изучаем. Это же сравнительно простые вирусы, — но до сих пор так и не понятно, что позволяет им периодически преодолевать межвидовые барьеры.
Литература
- Herb Brody. (2011). Influenza. Nature. 480, S1-S1;
- Объяснена различная вирулентность вирусов гриппа — возбудителей «испанки»;
- «Костыль» для нейраминидазы;
- Уроки свиного гриппа;
- Duncan Graham-Rowe. (2011). Epidemiology: Racing against the flu. Nature. 480, S2-S3;
- Richard Webby. (2011). Q&A: The flu catcher. Nature. 480, S4-S5;
- Уроки жизни. Готовые ли мы к следующей пандемии гриппа?;
- Пилюля от гриппа: современные противовирусные средства;
- Ваши личные счеты с гриппом;
- Универсальная вакцина от гриппа — мечты и реальность.
