Сегодня Нобелевская ассамблея Каролинского института приняла решение о присуждении Нобелевской премии 2021 года по физиологии и медицине Дэвиду Юлиусу и Ардему Патапутяну за их исследования рецепторов температуры и прикосновения.

Способность человеческого организма ощущать тепло, холод и прикосновения необходима для выживания и лежит в основе нашего взаимодействия с окружающим миром. В повседневной жизни мы принимаем эти ощущения как должное, но как именно возникают нервные импульсы, чтобы мы могли почувствовать температуру и давление? На этот вопрос ответили лауреаты Нобелевской премии этого года.

Дэвид Джулиус применял капсаицин (вещество, которое придает перцу чили остроту и вызывает жжение) для определения рецепторных участков в нервных окончаниях кожи, которые реагируют на тепло. Ардем Патапутян использовал клетки, чувствительные к давлению, чтобы открыть новый класс сенсоров, которые реагируют на механические раздражители в коже и во внутренних органах. Эти прорывные открытия положили начало интенсивной исследовательской деятельности, ведущей к быстрому расширению нашего понимания того, как наша нервная система воспринимает тепло, холод и механические раздражители. Лауреаты Нобелевской премии выявили важные недостающие звенья в нашем понимании сложного взаимодействия между нашими органами чувств и окружающей средой.

Как мы воспринимаем этот мир?

Одна из великих загадок, стоящих перед человечеством — это вопрос о том, как именно мы ощущаем окружающую среду. Механизмы, лежащие в основе работы наших органов чувств, на протяжении тысячелетий вызывали любопытство, например, как свет воспринимается глазами, как звуковые волны влияют на внутреннее ухо и как различные химические соединения взаимодействуют с рецепторами в носу и во рту, позволяя ощущать запах и вкус. У человека есть и другие способы восприятия окружающего мира. Представьте, что вы идете босиком по лужайке в жаркий летний день. Вы можете почувствовать тепло солнца, ласковый ветер и отдельные травинки под ногами. Эти впечатления от температуры, прикосновения и движения необходимы для нашей адаптации к постоянно меняющейся окружающей среде.

В XVII веке философ Рене Декарт предположил существование связей между различными частями кожи и головным мозгом. Таким образом, прикосновение ступни к открытому пламени посылает в мозг механический сигнал (рис. 1). Позднее исследования показали существование специализированных сенсорных нейронов, которые регистрируют изменения в окружающей среде. Джозеф Эрлангер и Герберт Гассер получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1944 году за открытие различных типов сенсорных нервных волокон, которые реагируют на различные раздражители, например, в ответ на болезненное и безболезненное прикосновение. После этого открытия было доказано, что нервные клетки в высшей степени специализированы для обнаружения и передачи различных типов стимулов, что позволяет детально воспринимать наше окружение: например, это способность ощущать различия в текстуре поверхностей кончиками пальцев или отличать приятное тепло от нестерпимого жара.
 

Рисунок 1 | Представления философа Рене Декарта о том, как при воздействии тепла механические сигналы поступают в головной мозг

До открытий Дэвида Джулиуса и Ардема Патапутяна наше понимание того, как нервная система воспринимает и интерпретирует окружающую среду, все еще не могло ответить на фундаментальный вопрос: как температура и механические стимулы превращаются в электрические импульсы в нервной системе?

Наука накаляется

Во второй половине 1990-х годов Дэвид Джулиус из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, США, увидел возможность для значительного прорыва. Он проанализировал, как химическое соединение капсаицин вызывает ощущение жжения, которое мы испытываем при контакте с перцем чили. Уже было известно, что капсаицин активирует нервные клетки, вызывая болевые ощущения, но то, как это химическое вещество на самом деле действует, все еще было неразгаданной загадкой. Джулиус и его сотрудники создали библиотеку из миллионов фрагментов ДНК, соответствующих генам, которые экспрессируются в сенсорных нейронах, которые могут реагировать на боль, тепло и прикосновения. Джулиус и его коллеги предположили, что библиотека должна включать фрагмент ДНК, кодирующий белок, способный реагировать на капсаицин. Они экспрессировали отдельные гены из этой коллекции в культивируемых клетках, которые обычно не реагируют на капсаицин. После кропотливых поисков был идентифицирован единственный ген, способный сделать клетки чувствительными к капсаицину (рис. 2). Итак, ген восприятия капсаицина был наконец-то обнаружен! Дальнейшие эксперименты показали, что идентифицированный ген кодирует ранее неизвестный белок ионного канала, и этот недавно открытый рецептор капсаицина позже был назван TRPV1. Когда Джулиус исследовал способность белка реагировать на тепло, он понял, что обнаружил рецептор, чувствительный к теплу и активирующийся при температуре, которая воспринимается как болезненная (рис. 2).
 

Рисунок 2 | Дэвид Джулиус использовал капсаицин из перца чили для идентификации TRPV1, ионного канала, активируемого теплом. Были открыты дополнительные связанные ионные каналы, и теперь мы понимаем, как разные температуры могут вызывать электрические сигналы в нервной системе

Открытие TRPV1 стало мощным прорывом, который привел к открытию дополнительных рецепторов, чувствительных к температуре. Независимо друг от друга и Дэвид Джулиус, и Ардем Патапутян использовали ментол для идентификации TRPM8 — рецептора, который, как было показано, активируется холодом. Были идентифицированы дополнительные ионные каналы, относящиеся к TRPV1 и TRPM8, и было обнаружено, что они активируются в диапазоне различных температур. Многие лаборатории проводили исследовательские программы по изучению роли этих каналов в тепловых ощущениях с использованием генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовали эти недавно открытые гены. Открытие Дэвидом Джулиусом TRPV1 стало прорывом, который позволил понять, как разница в температуре может вызывать различные электрические сигналы в нервной системе.

Исследования под давлением

Пока проводились исследования механизмов восприятия температуры, все еще оставалось неясным, как механические стимулы могут быть преобразованы в ощущения прикосновения и давления. Ранее исследователи обнаружили механические сенсоры у бактерий, но механизмы, лежащие в основе распознавания прикосновения у позвоночных, оставались неизвестными. Ардем Патапутян, работающий в исследовательском институте Скриппса в Ла-Хойе, Калифорния, США, хотел идентифицировать эти неуловимые рецепторы, которые активируются механическими стимулами.

Патапутян и его сотрудники впервые выделили клеточную линию, которая испускала измеримый электрический сигнал, когда отдельные клетки механически стимулировали микропипеткой. Предполагалось, что рецептор, активируемый механической силой, представляет собой ионный канал, и на следующем этапе были идентифицированы 72 гена-кандидата, кодирующие возможные рецепторы. Эти гены инактивировали один за другим, чтобы обнаружить ген, ответственный за механочувствительность в исследуемых клетках. После долгих поисков Патапутяну и его сотрудникам удалось идентифицировать единственный ген, подавление которого сделало клетки нечувствительными к воздействию микропипетки. Был открыт новый и совершенно неизвестный механочувствительный ионный канал, получивший название Piezo1 — от греческого слова πίεση (píesi), обозначающего давление. Благодаря его сходству с Piezo1 был открыт второй ген, названный Piezo2. Было обнаружено, что сенсорные нейроны экспрессируют высокие уровни Piezo2. Дальнейшие исследования однозначно установили, что Piezo1 и Piezo2 представляют собой ионные каналы, которые непосредственно активируются при приложении давления на клеточные мембраны (рис. 3).
 

Рисунок 3 | Патапутян использовал культивированные механочувствительные клетки для идентификации ионного канала, активируемого механическим воздействием. Наконец, после кропотливой работы Piezo1 был идентифицирован. На основании его сходства с Piezo1 был обнаружен и второй ионный канал — Piezo2.

Переломное открытие Патапутяна дало начало целой серии статей от его группы и от других лабораторий. Эти исследования показали, что ионный канал Piezo2 необходим для осязания. Более того, было показано, что Piezo2 играет ключевую роль в критически важном процессе восприятия положения и движения тела, известном как проприоцепция. В дальнейших работах было показано, что каналы Piezo1 и Piezo2 регулируют дополнительные важные физиологические процессы, включая артериальное давление, дыхание и контроль функций мочевого пузыря.

И это все имеет смысл!

Революционные открытия каналов TRPV1, TRPM8 и Piezo лауреатами Нобелевской премии этого года позволили понять, как воздействие тепла, холода и механической силы могут инициировать нервные импульсы, которые позволяют нам воспринимать окружающий мир и адаптироваться к нему. Каналы TRP играют центральную роль в нашей способности воспринимать температуру. Канал Piezo2 дает возможность к осязанию и способность чувствовать положение и движение частей человеческого тела. Каналы TRP и Piezo также участвуют в многочисленных дополнительных физиологических функциях, которые зависят от ощущения температуры или механических стимулов. Продолжающиеся интенсивные исследования, основанные на открытиях, удостоенных Нобелевской премии этого года, направлены на выяснение их функций в различных физиологических процессах. Эти знания используются для разработки методов лечения широкого спектра заболеваний, включая хроническую боль (рис. 4).
 

Рисунок 4 | Основополагающие открытия лауреатов Нобелевской премии этого года объяснили, как тепло, холод и прикосновение могут инициировать сигналы в нервной системе. Обнаруженные ионные каналы важны как при многих физиологических процессах, так и при различных патологических состояниях

Источник