Большинство диагнозов острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) ставится в январе. Это наблюдение убедительно свидетельствует о том, что на развитие или распространение заболевания влияют сезонные факторы, такие как инфекционные агенты или окружающая среда, что указывает на возможности профилактики ОМЛ. Это вывод международного исследования, проведенного коллаборацией Института изучения здоровья Университета фонда имени Хименеса Диаса в Мадриде, Испания, и Бристольского университета, Великобритания. Их статья была опубликована в British Journal of Haematology.
Цель исследования — изучить возможные сезонные и долгосрочные тенденции в установлении диагноза ОМЛ среди всего населения и в подгруппах, различающихся по полу и возрасту. Для этого ученые проанализировали 26 472 случаев ОМЛ, диагностированных в Испании между 2004 и 2015 гг. Они обнаружили сезонность в диагностике этого типа лейкоза. Один из главных авторов исследования, Хуан Мануэль Алонсо, врач отделения гематологии и гемотерапии Института изучения здоровья Университета фонда имени Хименеса Диаса, отметил, что это может указывать на роль сезонности в этиологии ОМЛ.
«Среди влияющих экологических факторов могут быть радиация, загрязнение окружающей среды, аллергены или инфекционные агенты, такие как вирусы. Мы склоняемся в пользу вирусов, так как уже известно, что они могут вызывать определенные солидные опухоли и онкогематологические заболевания, и поскольку в зимние месяцы наблюдается повышение частоты онкологических заболеваний вследствие вирусных инфекций, — рассказал Алонсо в интервью испанскому изданию Medscape. — Этот этиологический механизм может отличаться от того, что действует при хронической вирусной нагрузке, поскольку мы имеем дело с острой и агрессивной болезнью, которой, возможно, требуется короткий инкубационный период».
Различные гипотезы
Представители испанского издания Medscape также поговорили с Дэвидом Мартинезом, гематологом из Университетской больницы Ла Фе в Валенсии, Испания, чтобы узнать его мнение как специалиста, не принимавшего участия в исследовании. «Это отлично выполненное и очень обсуждаемое исследование ОМЛ — заболевания, которое, как оказалось, чаще диагностируется в определенное время года, а именно в январе».
Мартинез отметил, что для этого открытия нет четкого объяснения. Было предложено и обсуждается несколько возможных причин. Наиболее обоснована гипотеза, по которой большее влияние могут оказывать инфекционные агенты и факторы среды, поскольку идея об их участии в развитии онкозаболеваний не нова. Фактически существует множество публикаций и большое количество научных данных, связывающих вирусные инфекции и факторы окружающей среды с развитием онкологических заболеваний.
ОМЛ — редкая патология, однако связана со многими случаями смерти от онкологических заболеваний. Мутации, вызывающие ОМЛ, могут появляться из-за наследования мутантного гена или воздействия определенных канцерогенов, таких как химиотерапии, радиотерапии, ионизирующего излучения, табака и бензола. Эти результаты весьма сходны с полученными в исследовании Calip с соавт. из США, которые обнаружили пик выявления ОМЛ у взрослых в декабре и январе с 1992 по 2008 гг. В предыдущих небольших исследованиях были получены противоречивые данные — возможно, в связи с меньшей мощностью исследований или менее современными статистическими подходами.
Участвуют ли сезонные факторы?
Демонстрация сезонных вариаций заболеваемости ОМЛ, во-первых, представит убедительные доказательства этиологии сезонных вариантов, например, инфекционные агенты или факторы окружающей среды, а во-вторых, направит фокус исследований на такие факторы.
В текущем исследовании использованы популяционные данные об ОМЛ в Испании из общенационального реестра выписок из больниц за 2004–2015 гг. Сами авторы отметили, что их исследование является крупнейшим из направленных на изучение потенциальных сезонных и долгосрочных тенденций заболеваемости ОМЛ среди всего населения и в подгруппах по возрасту и полу с применением новых статистических моделей с автокорреляцией для дискретных временных рядов (т. е. наблюдения происходят в определенные моменты времени, а тестирование автокорреляции — статистической взаимосвязи между случайными величинами из одного ряда, но взятых со сдвигом по времени, позволяет выявить, не случайны ли выявленные сезонные закономерности — примеч. ред.).
Исследователи извлекли информацию из записей в регистре о каждом случае, включая дату госпитализации, дату выписки, анонимный идентификатор каждого пациента, коды Международной классификации болезней (МКБ)-9, пол и дату рождения, и на их основе выделили возрастные группы с точки зрения факторов риска. Для пациентов, госпитализированных более одного раза, была выбрана только та запись, которая соответствует их первому диагнозу ОМЛ.
Число случаев ОМЛ в месяц было стандартизировано по месяцам равной продолжительности.
Уровни заболеваемости ОМЛ, стандартизированные по возрасту и полу, были подсчитаны с использованием в качестве стандарта переписи населения в Испании в 2010 году.
Для разведочного анализа ежемесячных показателей заболеваемости ОМЛ были выполнены девять отдельных декомпозиций временных рядов для всех случаев и для каждой половой и возрастной группы (то есть поиск тенденции, циклических и случайных колебаний значений в каждом временном ряду — примеч. ред.). Для оценки временной динамики заболеваемости ОМЛ на основе данных для всех случаев и для каждой половой и возрастной группы были подобраны девять отдельных моделей обобщенной линейной авторегрессии — скользящего среднего (Generalized Linear AutoRegressive Moving Average, GLARMA; скользящее среднее равно некоторому среднему значению показателя за предыдущий период — примеч. ред.).
Долгосрочные тенденции
В течение 2004–2015 гг. в общей сложности 26 472 пациентов с впервые диагностированным активным ОМЛ были госпитализированы в Испании и зарегистрированы в минимальном базовом наборе данных. В итоге в исследуемой популяции было в общей сложности 26 475 пациентов; большая часть случаев приходилась на мужчин (56,0 %), а средний возраст на момент постановки диагноза составлял 67 лет.
Сезонная и трендовая декомпозиция с помощью метода локальных полиномиальных регрессий (locally estimated scatterplot smoothing, LOESS) для показателей заболеваемости, наблюдаемых среди населения в целом, показала сезонные колебания с пиком в январе. Небольшая тенденция к росту была очевидна при визуальном осмотре с подъемом в начале 2005 года и спадом в конце 2013 года. Относительно различий по половым и возрастным группам Алонсо отметил: «Для обоих полов и возрастных групп от 5 до 19 лет, от 20 до 49 и от 50 до 64 лет мы обнаружили, что результаты были идентичны таковым для общей популяции».
Окончательная модель включала долгосрочный восходящий линейный тренд, как и в переменных месячной сезонности и в декабре 2015 года. Расчетный месячный долгосрочный тренд подразумевает, что ежемесячные показатели выявления ОМЛ ежегодно увеличивались на 0,4 % (95 % ДИ 0,2–0,6 %; P = 0,0011), учитывая, что другие ковариаты остаются постоянными (ковариата — переменная, которая может влиять на взаимосвязь между изучаемыми переменными — примеч. ред.).
В январе был отмечен самый высокий уровень заболеваемости ОМЛ с минимальной средней разницей в 7 % по сравнению с февралем (95 % ДИ 2–12%; P = 0,0143) и максимальной средней разницей в 16 % по сравнению с ноябрем (95 % ДИ 11–21 %; P < 0,0001) и августом (95 % ДИ 10–21 %, P < 0,0001).
Уровень заболеваемости ОМЛ на декабрь 2015 года составлял 0,43 (95 % ДИ 0,34–0,54; P < 0,0001) от среднего уровня заболеваемости за оставшийся период исследования.
Возможная роль вирусов
«Нужно иметь в виду, что инфекционные агенты (вирусы) и факторы окружающей среды (аллергены) не исчезают в более теплые месяцы, — добавил Мартинез. — Это просто другие вирусы и другие факторы. Мы не знаем роли или вклада каждого из этих факторов, индивидуального или специфичного влияния, которое они оказывают на развитие ОМЛ. Кроме того, известно, что ОМЛ — очень гетерогенное заболевание, и в его этиопатогенезе задействованы многие факторы, включая генетические».
Относительно теории стволовых клеток в случае этого лейкоза Алонсо подчеркнул, что гипотетически вирус укладывается в эту теорию без проблем. При этом любой другой агент окружающей среды также может создавать описанное явление, при котором стимулируется быстрая пролиферация покоящихся стволовых клеток, что ускоряет постановку диагноза.
«Если будет найден этиологический фактор, — отметил Мартинез, — мы сможем попытаться снизить его воздействие и таким образом уменьшить заболеваемость ОМЛ. С другой стороны, выяснение того, как средовой фактор стимулирует пролиферацию покоящихся стволовых клеток лейкоза, может углубить наши знания о регуляции этого процесса».
На вопрос о доказательствах участия инфекций в других злокачественных опухолях крови Мартинез ответил: «Такое уже наблюдали. И это исследование показывает другие примеры (в случае лимфом — вирус Эпштейна — Барр и Т-лимфотропный вирус человека первого типа), что это также могут быть Helicobacter pylori и лимфомы».
Если выйти за пределы гематологии, то известно, что вирус папилломы человека ассоциирован с раком шейки матки, табакокурение — с раком легких, воздействие солнечных лучей — со злокачественными новообразованиями кожи, а особенности питания — с развитием ряда солидных опухолей.
«В исследовании говорится о концепции латентного периода. Чтобы принять идею о том, что фактор или вирус, более распространенный зимой, сам по себе вызывает ОМЛ за несколько недель или месяцев, означает принять идею об очень коротком латентном периоде, что обычно не так. Этому дают другое объяснение: аномальный иммунный ответ или способность инфекционного агента стимулировать лейкемогенез. Эти гипотезы тоже предстоит исследовать в будущем», — предположил Мартинез.
Новая исследовательская сеть
Следует рассмотреть несколько потенциальных ограничений этого исследования. Случаи ОМЛ были получены из испанского реестра в соответствии с МКБ-9, и никакие другие классификации ОМЛ не были доступны. Другое ограничение — дата появления клинических симптомов недоступна для анализа. Кроме того, дополнительное ограничение, связанное с источником данных в исследовании, могло привести к тому, что авторы недооценили уровень заболеваемости ОМЛ у пожилых пациентов, поскольку в работу были включены только госпитализированные пациенты.
Если говорить о продолжении исследований, то полученные результаты требуют проведения дополнительных эпидемиологических исследований, в ходе которых будет изучена связь между сезонными факторами риска и увеличением числа случаев ОМЛ в зимние месяцы.
Первым шагом для продвижения вперед должно стать получение финансирования. С этой целью создается сеть, в которую входят сотрудники из других всемирно известных исследовательских групп, занимающих лидирующие позиции в своих областях. Они надеются, что благодаря такой сети исследователи смогут вместе подавать заявки на государственные исследовательские гранты из стран Европы и не только, а также наладить сотрудничество с различными частными компаниями.
«В будущем это может открыть новые терапевтические возможности, поскольку мы могли бы попытаться заставить лейкозные стволовые клетки делиться, тем самым уменьшая резистентность, которая обычно появляется к стандартным методам лечения», — заключил Алонсо.
Алонсо, помимо настоящей работы, получил финансирование исследований от Incyte, Pfizer International и Astellas Pharma. Мартинез заявил об отсутствии каких-либо финансовых отношений.
