Компания Vertex Pharmaceuticals разработала препарат VX-548 (названный сузетригином) для перорального приема, который являет собой альтернативу опиоидам. Два клинических испытания II фазы демонстрируют эффективность препарата (по сравнению с плацебо) в лечении послеоперационного болевого синдрома. Результаты такой работы обнадеживают и открывают возможность для проведения крупных испытаний, необходимых для процедуры одобрения препарата. Компания уже организовала клиническую программу испытаний III фазы, и если результаты окажутся удачными, заявка на одобрение в FDA не заставит себя ждать.
Для Vertex одобрение сузетригина будет серьезной вехой: это позволит диверсифицировать деятельность компании, перестав быть «синонимом» производителя препаратов против муковисцидоза.
По словам Джона Вуда, нейробиолога из Университетского Колледжа в Лондоне, VX-548 — это значимая веха на пути вытеснения опиоидов. Вуд занимался изучением клеточных каналов, на которые воздействует VX-548 (сузетригин является низкомолекулярным высокоселективным ингибитором потенциалзависимых Nav1.8-каналов, о которых см. ниже). Он сообщает, что результаты поражают, а картина побочных эффектов вполне приемлема для клиницистов.
Опиоиды — мощные болеутоляющие средства, однако их нежелательными явлениями являются угнетение дыхания и развитие зависимости. Именно «эпидемия» смертельных исходов вследствие передозировок опиоидами подтолкнула ученых искать более безопасные альтернативные средства.
Неопиоидные болеутоляющие существуют: к их числу относятся неселективные ингибиторы натриевых каналов, нестероидные противовоспалительные и парацетамол.
Базой проведенным испытаниям II фазы служит объемная научная работа по изучению натриевых каналов на поверхности ноцицептивных нейронов (воспринимающих болевые сигналы), благодаря которым эти клетки вообще способны генерировать электрические сигналы. Один из таких каналов, именуемый Nav1.8, является критически необходимым для передачи болевой импульсации от нервов всего тела к спинному мозгу (данный канал селективно экспрессируется в периферических ноцицептивных нейронах дорсального корешкового ганглия). Люди с генетическими мутациями, которые усиливают активность канала Nav1.8, страдают от болей даже при отсутствии явных травм и повреждений.
Однако осуществление анальгезии посредством блокады как Nav1.8, так и другого канала Nav1.7, наталкивается на ряд трудностей. Во-первых, структура данных каналов напоминает строение других натриевых каналов, регулирующих жизненно важные функции сердца, мускулатуры и головного мозга. Чтобы обладать необходимым профилем безопасности, искомое соединение должно воздействовать на целевые каналы и не «задевать» другие, также критически важные для жизнедеятельности организма, ионные каналы.
Компания Vertex потратила годы на разработку высоко специфичных соединений, блокирующих Nav1.8-каналы: ряд веществ получили статус кандидатов, однако до фазы III допущены не были. К примеру, один препарат, названный VX-150, успешно прошел три клинических испытания фазы II, однако дальше так и не прошел: дозы, в которых он оказывал эффект, оказывались настолько большими, что всякий практический смысл в условиях клинического применения утрачивался.
Как отмечает Стивен Ваксман, нейробиолог из Йельской Медицинской Школы (его команда изучала роль каналов Nav1.7 и Nav1.8 в генезе боли), болеутоляющие средства также столкнулись с тем, что их эффективность не всегда превосходила плацебо. Даже пациенты, которым выставлен один и тот же диагноз, например, люмбаго, могут испытывать болевые ощущения, импульсы которых проводятся по различным механизмам. И эти же различия влияют на то, какова будет реакция на тот или иной экспериментальный препарат.
Два исследования Vertex вносят вклад в решение этой проблемы: VX-548 исследовался на предмет устранения послеоперационного болевого синдрома, наблюдающегося после вмешательств по поводу широко распространенных проблем. В испытании таковыми стали операции по удалению бурситов (бунионэктомия/бурсэктомия — первичная односторонняя бунионэктомия с дистальной остеотомией первой плюсневой кости, т.н. процедура Остина) и избыточного брюшного жира (абдоминопластика). В первом исследовании (пациенты после бунионэктомии) приняли участие 274 человека. Во втором (пациенты после абдоминопластики) — было 303 испытуемых. Была проведена рандомизация: пациенты принимали либо VX-548, либо плацебо или одобренный болеутоляющий препарат, содержащий опиоидный гидрокодон/парацетамол (5 мг/325 мг), в течение нескольких дней после операции. Пациентами периодически производилась оценка болевых ощущений, а исследователи рассчитывали на уменьшение выраженности боли в течение 48 часов.
Ученые обнаружили, что у испытуемых, получивших самую высокую дозу VX-548, наблюдалось значительно более выраженное снижение интенсивности боли, чем у тех, кто получал плацебо. Применение самой высокой дозы VX-548 также превзошло плацебо по эффективности в аналогичном испытании, где участниками были 303 человека после абдоминопластики. Применение более низких доз препарата не продемонстрировало статистически значимых преимуществ ни в одном исследовании. Также неясно почему не наблюдался дозозависимый эффект: эффективность средней дозы сузетригина оказалась ниже, чем плацебо и даже низкой дозы препарата. И хотя в обоих исследованиях эффективность анальгезии VX-548 по отношению к плацебо оказалась выше, чем анальгетический эффект гидрокодона, исследования были недостаточно масштабными, чтобы сравнивать эффективность двух методов лечения. Ни одно из испытаний не выявило каких-либо серьезных побочных эффектов от приема VX-548. Нежелательные явления включали тошноту, рвоту, головную боль, головокружение, запор. Угнетения дыхания и седации не наблюдалось.
Экспериментальный препарат VX-548 блокирует клеточные натриевые каналы Nav1.8, благодаря которым возможно осуществление ноцицептивной сигнализации от периферических нервов к спинному мозгу.
Следующим этапом стало выяснение, как VX-548 справляется с хронической болью. С этой целью было проведено клиническое испытание II фазы (167 испытуемых), в котором сравнивалась эффективность сузетригина (3 режима дозирования — 69/46/23 мг) с прегабалином (100 мг в сутки) относительно купирования хронической боли при диабетической периферической нейропатии, затрагивающей обе нижние конечности. Во всех группах дозирования VX-548 было продемонстрировано устойчивое снижение интенсивности болевого синдрома: практически треть испытуемых, принимавших сузетригин, сообщали о снижении интенсивности боли на ~50-70 % (по сравнению с прегабалином, прием которого уменьшал болевой синдром лишь на ~20 %). В числе нежелательных явлений в данном исследовании отмечаются: снижение клиренса креатинина, головная боль, головокружение, сонливость, тошнота, диарея, периферические отеки, повышение уровня липазы, увеличение массы тела.
Ожидается, что в начале 2024 года будут получены результаты трех клинических испытаний III фазы, в которых проверяется анальгетический эффект сузетригина в ситуациях бунионэктомии, абдоминопластики и любого состояния, сопровождающегося умеренно выраженным болевым синдромом. Также начаты испытания II фазы на предмет изучения эффективности VX-548 при хроническом болевом синдроме (в ситуациях хронической периферической нейропатии при пояснично-крестцовой радикулопатии).
