От автора второй части обзора реаниматолога Евгения Пинелиса:
«Прошлую неделю мы с Татьяной Мельник провели в совместном перелопачивании информации и написании обзора многочисленной фармакопии используемой при ковид-19 от первого чиха или потери обоняния до реанимации. Особенно тяжелой была Танина амбулаторная часть. Исследования аспиринов, дипиридамолов, хининов, витаминов и цинка не для слабонервных.
Больничная часть была попроще, все-таки что-то мы наизучвли. Сразу после того, как в Нью-Йорке 1 марта был официально диагностирован первый случай COVID-19, кафедра фармакологии университета Лонг-Айленда провела лекцию об опыте лечения в Китае. Там говорилось о всевозможных препаратах, в то числе о тамифлю, гидроксихлорохине, азитромицине и даже арбидоле. Подняли старые работы времен эпидемии SARS 2002 года и Эболы 2014-2016-хх, где нашлись какие-то данные о вреде стероидов и пользе неизвестного нам тогда препарата под названием ремдесивир. Общий вердикт был неутешительный. Исторически вирусные заболевания представляют собой огромную проблему для ученых, и от появления новых заболеваний до разработки эффективного лечения проходят годы. На следующий день после этой лекции я перевел первую пациентку с COVID-19 в нашей больнице в реанимацию.
Можно сказать, что с начала эпидемии, как минимум с первых упоминаний о новом коронавирусе прошел год. За год заболело больше 50 миллионов, а умерло больше миллиона людей. Почти для любой ситуации с ковид-19 подходит мой любимый коэновский диалог из «После прочтения сжечь». Подходит он и тут. Текст разбили на две части. Амбулаторная и госпитальная. Почти, как предметы в институте. В общем, наслаждайтесь».
(Часть вторая: госпитальная терапия – здесь)
Часть первая: амбулаторная терапия
Автор: Таня Мельник
Действительно ли ибупрофен опасен при COVID, нужно ли принимать для профилактики витамины C и D, а также препараты цинка? Таня Мельник, доцент кафедры медицины Миннесотского университета, рассказывает, что научные исследования говорят о лекарствах для амбулаторного лечения коронавируса.
COVID-19 начинается как амбулаторное заболевание и у большинства пациентов, к счастью, на этом этапе и проходит, но тяжелых случаев тоже достаточно. С самого начала вирусной эпопеи большая часть усилий была брошена на спасение тех, кто оказался в больнице, а пациенты на ранних стадиях заболевания изучались мало. Понять, кто перенeсeт болезнь без особых осложнений, а кто окажется в реанимации на ИВЛ, очень сложно. Даже в группах риска вполне хватает людей, отсидевших с минимальными симптомами дома – к радости близких и изумлению врачей. Впрочем, куда больший шок вызывают пациенты без каких-либо факторов риска, которые тем не менее попали на несколько недель в реанимацию и не всегда из нее удачно вышли. Разобраться, кого действительно стоит лечить, а кого лучше оставить в покое, потому что у них и так все будет в порядке, пока не представляется возможным. Исследования в этом направлении ведутся, но результатов пока мало, и для клинического использования хороших калькуляторов риска на данный момент нет.
В США в качестве этиотропного лечения, направленного на причину заболевания, используют лишь два препарата – ремдесивир, разработанный для лечения лихорадки Эбола и гепатита С, – и плазму переболевших COVID-19 пациентов с антителами. Изучается эффект антипаразитарного препарата ивермектин, но пока роль этого недорогого и безопасного лекарства не ясна. Также есть патогенетическое лечение, направленное на смягчение течения инфекции. На этом этапе применяются стероиды, ингибиторы определенных факторов воспаления и антикоагулянты. Последний вид лечения – поддерживающая терапия, неспецифическое лечение – как фармакологическое, так и общая терапия.
Лечение
Ранние стадии инфекции при COVID-19 сходны с респираторными вирусными инфекциями. Именно на этих стадиях этиотропная терапия, направленная против размножения вируса, была бы эффективной. Поиски лекарства от простудных заболеваний ведутся давно, но все то, что должно работать в теории и даже работает на клеточном уровне, почему-то отказывается производить какой-либо значимый эффект в клинических испытаниях. Пара уже существующих противовирусных препаратов, используемых в лечении вирусных респираторных заболеваний, осельтамивир и рибавирин, действуют на очень ограниченное число вирусов. Эффективность того же осельтамивира оставляет желать лучшего даже против гриппа. И совсем мало кто вспоминает о печальной судьбе плеконарила, который так и не дошел до широкого клинического использования, хотя надежду подавал. Что же сейчас можно рассмотреть для амбулаторного лечения коронавирусной инфекции?
Фавипиравир
Этот препарат начинал свой путь в качестве средства против вируса гриппа, но не слишком себя зарекомендовал, против сезонного гриппа его не одобрили. Поэтому в родной Японии его оставили для пандемических нужд: фавипиравир лежал в закромах производителя и ждал своего часа. Корпорация Fujifilm неоднократно пыталась пристроить его для лечения Эболы, лихорадки Западного Нила, вируса Зика и даже бешенства. Но фавипиравир показывал не слишком убедительные результаты и снова отправлялся на полку до худших времен. Такие времена, как известно, настали в феврале 2020 года: в лаборатории Fujufilm с препарата привычно стряхнули пыль и отправили в Китай. Результаты оказались вполне обнадеживающими: госпитализированные пациенты быстрее избавлялись от вируса, а снимки грудной клетки показывали положительную динамику. С учетом крайне малого количества пациентов в экспериментальной и контрольной группах вывод о необходимости дальнейших испытаний был вполне резонным.
Несколько небольших исследований со времени первой публикации все еще говорят об обнадеживающих результатах, в том числе о том, что вирус у амбулаторных пациентов исчезает быстрее при лечении фавипиравиром. Результатов больших рандомизированных клинических испытаний (РКИ) придется ждать еще долго. Работает ли фавипиравир с точки зрения снижения риска госпитализации и смерти – достоверно не известно. С учетом того, что этот препарат не утвержден для амбулаторного лечения COVID-19 во многих странах (в России амбулаторно уже применяют), рекомендовать его к широкому применению было бы преждевременно. Дальнейшее изучение фавипиравира необходимо, в том числе на амбулаторном этапе, хотя бы для определения соотношения риска к пользе. Также должна быть изучена дозировка этого препарата – в недавнем исследовании концентрация препарата в крови пациентов не достигала необходимой для подавления репликации вируса.
Гидроксихлорохин и хлорохин — производные хинина
Оба этих антималярийных препарата уже не единожды пытались использовать в борьбе с вирусными инфекциями. Об их противовирусной активности известно уже более 50 лет. ВИЧ, аденовирус, гепатит С – гидроксихлорохин (или хлорохин) неплохо подавляли репликацию вируса в культуре клеток в пробирке, но не так успешно справлялись с той же задачей в организме, будь то подопытное животное или пациент. Оба препарата оказались эффективными против вируса SARS-CoV задолго до того, как его более заразный родственник SARS-CoV-2 захватил мир. В связи с этим производные хинина были протестированы сначала в клеточной культуре, а потом уже и на людях. Первые исследования с положительными результатами были опубликованы еще в марте. Исследования были проведены на нескольких десятках пациентов и не отличались высоким качеством. Тем не менее в считанные дни гидроксихлорохин получил мировое признание и широкое распространение, вплоть до включения в национальные протоколы лечения коронавирусной инфекции.
Начались большие клинические испытания. И если в отдельных ретроспективных исследованиях положительный эффект наблюдался, то ни одно из рандомизированных клинических испытаний не подтвердило эффективность гидроксихлорохина. Гипотеза относительно механизма действия препарата менялась от прямого противовирусного эффекта (препятствие проникновению вируса в клетку), иммуносупрессии (снижение риска цитокинового шторма) до вспомогательного эффекта (ионофор цинка). Ключевое рандомизированное клиническое испытание, запланированное Национальным институтом здоровья США, успешно сошло на нет еще в начале лета по причине недостаточного количества добровольцев.
Пока достоверно известно, что на момент госпитализации гидроксихлорохин (или хлорохин) неэффективен. Эффективен ли прием одного из этих препаратов на ранних стадиях инфекции – неизвестно. Два клинических испытания не показали эффекта для профилактики или раннего лечения COVID, но в обоих было слишком мало участников. Испытания продолжаются, поэтому есть надежда, что хининовый вопрос со временем всё же разрешится.
Антиагреганты и антикоагулянты
Высокой риск тромбоза был выявлен при COVID практически в самом начале эпидемии. Еще весной в публикациях из Италии и США сообщалось об артериальных и венозных тромбозах, обнаруженных на вскрытиях, а также инсультах, инфарктах и тромбоэмболии у пациентов уже после госпитализации. Вопрос о необходимости использования лекарств, препятствующих образованию тромбов, встал очень рано. В медицинской практике различают антиагреганты – препараты, препятствующие активации и агрегации («склеиванию») тромбоцитов, и антикоагулянты – препараты, снижающие активность свертывающих факторов крови. На данный момент куда больше известно об использовании антикоагулянтов у госпитализированных больных с COVID-19, но при этом вопросов об эффективности и целесообразности этих лекарств осталось очень много.
Вопросов о необходимости и эффективности антиагрегантов и антикоагулянтов на амбулаторной стадии еще больше. К сожалению, каких-либо достоверных данных за месяцы пандемии так и не собралось. Аспирин рассматривали в ретроспективном когортном исследовании госпитализированных пациентов, которые принимали его в течение 7 дней до госпитализации или же получили его в больнице. По сравнению с остальными пациентами, в небольшой когорте с аспирином наблюдалось меньше пациентов, которым понадобилась инвазивная вентиляция и лечение в ОРИТ. Поскольку большинство из них принимали аспирин до госпитализации по показаниям, ничего общего не имеющим с коронавирусом, то из исследования можно смело сделать заключение, что аспирин в низкой дозе стоит продолжать тем, кто уже его принимает. Прием аспирина на данный момент не может быть рекомендован для лечения COVID как на амбулаторной стадии, так и при госпитализации.
Аспирин в низкой дозе стоит продолжать тем, кто уже принимает его по другим показаниям
Дипиридамол, еще один антиагрегант, был изучен в качестве лечения COVID китайскими исследователями на 31 пациенте. Они получили обнадеживающий результат, но обе группы были достаточно разнородные, и все пациенты были госпитализированы. Делать какие-либо заключения об эффективности дипиридамола на ранних стадиях заболевания было бы преждевременно без дополнительных исследований. То же самое можно сказать и об антикоагулянтах, как гепариновых (гепарин и низкомолекулярные гепарины), так и о прямых ингибиторах фактора Ха (ривароксабан). Пока что данных об эффективности этих препаратов на амбулаторном этапе нет, а риск кровотечения вполне реален даже для доз, используемых при профилактике тромбозов.
Поддерживающая терапия
Витамин Д
Интерес к витамину Д не остывает уже много месяцев. Его дефицит был связан с риском самых разнообразных заболеваний – от депрессии до диабета и инфаркта миокарда. Вполне логичным было попробовать снизить риск этих заболеваний коррекцией уровня витамина Д. К большому огорчению как исследователей, так и широкой публики, витамин Д успешно справлялся только с лечением собственного недостатка в организме. Всё остальное или же не улучшалось, или продолжало прогрессировать. Не исключено, что обнаруженная закономерность низкого уровня витамина Д и высокого риска очень многих заболеваний – не более чем ассоциация.
Эффект витамина Д изучался и у больных с вирусными инфекциями, в том числе с острыми респираторными заболеваниями. Довольно большой анализ нескольких РКИ показал снижение риска заболевания при приеме витамина Д. Наиболее выраженный защитный эффект был зарегистрирован у пациентов с недостаточностью витамина Д. Регулярный прием (раз в день или раз в неделю) был более эффективен, чем однократные высокие дозы. Но при этом, к сожалению, прием витамина Д не снижал риск осложнений.
Прием витамина Д снижает риск заболевания, особенно у людей с недостатком этого витамина
В некоторых исследованиях низкий уровень витамина Д связывают и с более высоким риском заболевания коронавирусной инфекцией, а также с более высоким риском осложнений. Но публикаций, подтверждающих или опровергающих эффективность приема витамин Д с целью профилактики или лечения COVID-19, на данный момент нет. С учетом существующих данных o широкой распространенности дефицитa витамина Д в популяции, особенно среди пожилых, можно рекомендовать проверку уровня витамина Д с ее последующей коррекцией и поддержанием его в норме (регулярный прием).
Цинк
Цинк прошел долгий путь в медицине и молекулярной биологии. Этот элемент входит в состав очень многих белков в организме и задействован в регуляции огромного количества процессов, включая иммунный ответ. Дефицит цинка чаще обнаруживается у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, а также увеличивает риск целого ряда инфекционных заболеваний, включая малярию, туберкулез и пневмонию. Исследования цинка ин витро показали, что он и сам по себе снижает размножение вирусов. Интерес к этому элементу и его роли в инфекционных заболеваниях привел к целому ряду рандомизированных клинических испытаний «Цинк против ОРВИ». Тестировали цинк как в целях профилактики, так и в целях лечения, причем среди самых разных возрастных групп.
Обзор всех разномастных исследований очень своевременно вышел летом этого года. Цинк снижал риск ОРВИ у здоровых детей в возрасте до 10 лет, но совершенно не помогал взрослым, причем в любых дозах. Терапевтическое применение цинка способствовало сокращению времени заболевания и облегчало симптомы. Анализ отдельных исследований показал, что цинк достаточно успешно работает в Северной Америке, однако практически бесполезен в Австралии и Европе. Высокие и низкие дозы цинка были одинаково бесполезны, а раннее лечение (в первые 24 часа от начала симптомов) было более эффективным. Оптимальная доза так и осталась невыясненной, но клиническое испытание с глюконатом цинка в дозе 267 мг в день было наиболее обнадеживающим.
Пока цинк сражался с ОРВИ, а ученые спорили о роли микроэлементов в лечении инфекционных заболеваний, на арену вышел COVID-19. Заметив знакомые респираторные симптомы, исследователи принялись измерять уровень цинка у болеющих и сравнивать его с уровнем у здоровых людей. В то же самое время клиницисты решили не ждать результатов, а сразу «заковать» COVID цинком, раз у него есть хоть какая-то активность против вирусов. К радости клиницистов уровень цинка в плазме больных оказался куда ниже, чем у здоровых. Осторожные увещевания, что уровень цинка в плазме не отражает его уровень в тканях, а при активном воспалении вообще падает быстро, не сильно помогли.
Немного радуют результаты ретроспективных исследований, в ходе которых цинк выдавали вместе с целым набором других препаратов: ученые пришли к выводу, что цинк может улучшать состояние больных. Кроме того, запланировано или уже ведется несколько клинических испытаний с цинком против COVID-19, так что вменяемый ответ по этому элементу вполне может быть получен в обозримом будущем. Больших чудес от него, впрочем, ждать не стоит – ретроспективные когортные исследования не всегда подтверждаются рандомизированными клиническими испытаниями. Поэтому на данный момент сделать определенные рекомендации по использованию цинка для профилактики и лечения COVID достаточно сложно. Дефицит цинка стоит скорректировать – с ним ничего хорошего ждать не приходится и без COVID-19. Цинк также можно использовать при первых симптомах ОРВИ вне зависимости от вируса, который ее вызвал, поскольку риск от коротких курсов высоких доз цинка не высок. Однако точно не стоит использовать спрей для носа с любой концентрацией цинка – есть реальный шанс потерять обоняние.
Витамин C
Витамин С – уникальное вещество, которое прошло клинические испытания в лечении цинги еще до того, как стало известно о существовании витаминов, да и, собственно, о клинических испытаниях. С тех пор о витамине С и его функции в организме узнали достаточно много, в том числе о его необходимости для нормальной работы иммунной системы организма. В битву с простудными заболеваниями витамин С отправил Лайнус Полинг, лауреат двух Нобелевских премий (по химии в 1954 году и мира в 1962-м) и ярый фанат этого витамина. Он свято верил, что витамин С способен победить практически все болезни, и написал об этом ряд книг, ставших бестселлерами. Когда Полинг решил, что витамином С можно лечить даже рак, и стал всем горячо советовать этот метод, ученые все-таки решили это проверить. За дело взялась клиника Майо (США), один из крупнейших частных медицинских и исследовательских центров мира, и вполне предсказуемо не обнаружила особой пользы. Какое-то время официальная медицина игнорировала витамин C, хотя в широкой публике идеи Полинга продолжали жить своей жизнью.
К данному моменту исследования эффективности этого витамина в профилактике и лечении острых респираторных вирусных заболеваний идут уже не первый год. Правда, с результатами – сплошная неразбериха. В одних испытаниях регулярный прием витамина С снижал частоту острых респираторных заболеваний, в других – не имел никакого профилактического действия. В то же время при дефиците витамина C коррекция его уровня сказывалась благотворно и снижала длительность простудного заболевания. Он работал у детей и мужчин, но не у женщин. Испытания высоких доз витамина С в лечении простудных заболеваний тоже не дали четкой картины. В лучшем случае пациенты сообщали об улучшении симптомов и более коротком течении болезни, в худшем – о бездействии витамина. Насколько важным с клинической точки зрения можно считать те полдня, которые выигрывали у болезни пациенты, принимая витамин C, сказать тяжело, хотя улучшение симптомов вполне заслуживает внимания.
Данных об эффективности витамина С против COVID-19 у амбулаторных больных нет. Низкий уровень витамина С наблюдали у пациентов с тяжелым течением коронавирусной инфекции. Но это не означает, что коррекция дефицита витамина С снижает риск осложнений. Факторы риска осложнений COVID-19 (диабет, излишний вес и ожирение) являются факторами риска дефицита витамина С, а острый воспалительный процесс способен быстро снизить его уровень в крови. Риск от приема высоких доз витамина С коротким курсом относительно низкий, хотя пациентам с почечнокаменной болезнью стоит проконсультироваться с врачом – витамин С выводится из организма в форме щавелевой кислоты и может способствовать образованию камней. Коррекция дефицита витамина С необходима и без COVID. В клинических испытаниях высокие дозы витамина С использовались сразу же после возникновения первых симптомов. Полинг бы посоветовал то же самое, хотя любой исследователь скажет, что чудес ждать не стоит.
Фамотидин
Этот блокатор Н2-гистаминовых рецепторов достаточно часто используется при изжоге. Из-за повышенного внимания СМИ к кислотнозависимым заболеваниям ЖКТ и отзыва с рынка препаратов-аналогов, в последние несколько лет фамодитин резко стал популярен.
Это лекарство и раньше пытались использовать для лечения вирусных инфекций, в том числе гепатита Б, ВИЧ и герпеса. Препарат из той же группы, ранитидин, подавлял размножение вируса SARS в пробирке. Информация о том, что фамотидин может снизить риск смерти от коронавирусной инфекции, появилась уже в апреле 2020 года в журнале Science с ссылкой на неопубликованные данные китайских исследователей. Публикации с данными появились позже и были весьма неоднозначными. Данные китайских исследователей на 84 пациентах в ретроспективной когорте госпитализированных пациентов говорили в пользу фамотидина. В то же время, такое же ретроспективное когортное исследование, но с большей выборкой, эффекта не обнаружило.
Рандомизированное исследование фамотидина среди госпитализированных больных с COVID-19 еще не опубликовано. На данный момент о использовании фамотидина амбулаторными пациентами с коронавирусной инфекцией можно сказать только то, что они прекрасно переносят этот препарат. Поэтому при изжоге вполне можно его принимать даже при COVID-19.
Симптоматическая терапия
Симптоматическая терапия при COVID-19 направлена на снижение тяжести симптомов инфекции: лихорадки, боли в мышцах и головной боли. Большинство рекомендаций не отличаются от общих схем при ОРВИ и не основаны на клинических исследованиях. Эффективность парацетамола (ацетаминофена), а также потенциальный риск терапии, направленной на снижение повышенной температуры при вирусных и бактериальных инфекциях, активно обсуждается, но качественных исследований всё еще недостаточно. Как известно, лихорадка – один из защитных механизмов организма, нормализация температуры тела не всегда полезна.
В экспериментальных заражениях риновирусом и вирусом гриппа у добровольцев наблюдалась тенденция к более длительной продолжительности симптомов при лечении ацетаминофеном и ибупрофеном. У животных в сходных экспериментах при лечении парацетамолом увеличилась смертность. Насколько эта информация применима к коронавирусной инфекции – сказать тяжело. Некоторые заболевания и состояния пациента требуют использования антипиретиков (препаратов, снижающих температуру при лихорадке), поэтому план симптоматического лечения стоит координировать с лечащим врачом и подбирать индивидуально.
Противокашлевые препараты часто используются в симптоматической терапии простудных заболеваний. Данные об эффективности этих препаратов, несмотря на довольно широкое применение, крайне ограничены: авторы обзора опубликованных клинических испытаний не пришли к однозначному заключению об их пользе. Авторы недавнего обзора в Chest также рекомендуют не применять большинство безрецептурных препаратов для симптоматической терапии кашля при острых респираторных заболеваниях, поскольку нет доказательств их эффективности. В то же время обычный мед показал отличные результаты по облегчению кашля как у детей старше года, так и у взрослых, а потому может быть рекомендован к применению, если нет аллергии или непереносимости.
Нестероидные противовоспалительные препараты
Эта группа препаратов включает в себя ибупрофен, кетопрофен, нимесулид, диклофенак и метамизол (анальгин). Они обладают хорошим обезболивающим эффектом, а также снижают температуру при лихорадке. Их часто советуют в качестве симптоматической терапии при вирусных простудных заболеваниях, в том числе при гриппе. Продолжительности заболевания они не уменьшают, но дают симптоматическое облегчение. В самом начале коронавирусной эпопеи медики во Франции забили тревогу по поводу возможного негативного влияния ибупрофена и его родственников на течение COVID-19. Тревога была больше гипотетической, нежели основанной на серьезных исследованиях. С учетом малоизученности вируса на тот момент, ВОЗ не дала четких и обоснованных рекомендаций, поэтому нестероидные противовоспалительные препараты долго оставались «изгоями». Правда, британцы с самого начала с таким подходом не согласились и даже включили ибупрофен в рекомендации лечения. И, к счастью, именно британцы оказались правы.
Несколько месяцев научной работы показали, что ибупрофен не взаимодействует с вирусом напрямую и не влияет на работу рецептора, к которому прикрепляется коронавирус. Мало того, ибупрофен может способствовать отцеплению АСЕ-2 рецептора от клетки, что может снизить риск проникновения вируса в клетки. Противовоспалительный эффект ибупрофена может снизить риск цитокинового шторма. Но все же все эти возможные эффекты должны быть подтверждены в клинических испытаниях. Пока же проспективные когортные исследования не находят негативного эффекта нестероидных воспалительных препаратов на течение COVID-19. При отсутствии противопоказаний к приему нестероидных противовоспалительных препаратов, их вполне можно рекомендовать к применению для облегчения симптомов коронавирусной инфекции, включая лихорадку и боли в мышцах.
