Лечение коронавирусных инфекций представляет собой довольно сложную клиническую задачу. Известно, что в процессе биологической эволюции природа наградила организм человека великолепным механизмом противостояния вирусным атакам, который реализован в системе цитокиновых белков – интерферонов (ИФН).
История интерефроновых полипептидов началась более 60 лет назад, когда Алик Айзекс и Жан Линдеман открыли явление вирусной интерференции: зараженные вирусами клетки производили белок, который ингибировал рост этих вирусов. Интерферон обеспечивают как врожденную, так и системную реакции организма в ответ на вирусную атаку [1].
Интерфероны I типа (ИФН-α, ИФН-β обеспечивают экспрессию интерферон-стимулированных генов (ISG), стимулирует антигенпрезентирующие функции макрофагов, увеличивают синтез цитокинов, усиливают активность натуральных киллеров (NK-клеток) и дендритных клеток. Посредством протеинкиназы, накапливается олигоаденилатсинтетаза, приводящая к образованию 2,5-олигоадениловой кислоты – она активирует клеточную эндонуклеазу, которая разрушает молекулы вирусной РНК.
Рисунок 1. Схема антивирусного действия интерферона
Исследованиями установлено, что повышение продукции ИФН I типа наблюдается через 30-40 минут после вирусного внедрения в клетку [2,3].
В 1981 году S.Levin с соавт. впервые выявили врожденные и приобретенные нарушения в системе интерфероновой защиты, связанные с низким уровнем синтеза эндогенного интерферона. Французские исследователи C. Le Page c соавт. доказали, что острая вирусная инфекция характеризуется повышенным уровнем ИФН, более 70% клеток организма находится в статусе антивирусного режима, но при тяжелых формах вирусных заболеваний интерфероновая система организма испытывает функциональную депрессию и интерфероновый дефицит. Депо интерферона в организме отсутствует. В.В.Малиновская с соавт. (2005) уточнили, что острая вирусная инфекция также приводит к транзиторной иммуносупрессии и истощению интерферонового пула в организме [4,5,6].
В процессе эволюции коронавирусы, как и другие вирусы выработали молекулярно-биологический механизм ингибирования ИФН в клетках. Белок вируса гриппа NS1 может блокировать экспрессию генов ИФН I и III типов, а белок PA-X, подавляет экспрессию генов клеточного иммунного ответа – он ингибирует синтез протеинкиназы R – важного фактора противовирусной защиты, за синтез этого фермента и отвечают ИФНы I и III типов [7,8].
Новый коронавирус SARS-CoV-2 на начальном этапе заражения также блокирует синтез ИФН посредством белка ORF9b [9, 10]. Кроме того, у коронавирусов имеется фермент эндорибонуклеаза, с помощью которого они подавляют раннюю активацию ИФН как в эпителиальных клетках, так и в макрофагах. S-белок вируса связывается с лектинами иммунных клеток, подавляет функцию макрофагов и Т-лимфоцитов [11,12,13].
Таким образом, механизм блокировки коронавирусами синтеза эндогенного ИФН, поражение вирусом SARS-CoV-2 как эпителиальных клеток, так и макрофагов, отсутствие «депо» ИФН — являются достаточным основанием для введения в организм экзогенного интерферона в качестве средства профилактики и терапии ОРВИ и COVID-19. Интерфероны (IFN) продемонстрировали клиническую эффективность при лечении различных вирусных инфекций и широко используются для лечения пациентов с COVID-19 [14,15,16]
На сегодняшний день на фармацевтическом рынке представлено много лекарственных препаратов, как нативного рекомбинантного ИФН, так и его индукторов. Наиболее популярными у клиницистов являются препараты рекомбинантного интерферона — α2b с антиоксидантами (токоферола ацетат– витамин Е и аскорбиновая кислота – витамин С), выпускаемый в лекарственных формах гель, мазь, ректальные суппозитории [17,18,19].
Антиоксиданты успешно борются с окислительным стрессом, разрушают молекулы свободных радикалов за счет передачи им свободных электронов, в связи с чем, свободные радикалы лишаются своих агрессивных окислительных свойств.
Аскорбиновая кислота (витамин С) выполняет биологические функции восстановителя и кофермента некоторых метаболических процессов; обладает выраженными антиоксидантными свойствами. Токоферола ацетат (витамин Е) относится к группе жирорастворимых веществ. Его основная функция — нейтрализация свободных радикалов, вызывающих повреждение клеток и тканей человека. Кроме того, токоферол — прекрасный химический проводник. Благодаря малому размеру молекулы и липофильности он легко преодолевает трансэпидермальные барьеры, и может помогать проникать в организм другим активным веществам, например, интерферону.
Антиоксиданты повышают противовирусную активность рекомбинантного человеческого ИФН-α-2b в 10–14 раз, что позволяет получить высокий терапевтический эффект даже при минимальной дозе.
Однако, применение малых доз экзогенного интерферона не всегда клинически оправдано, особенно при интраназальных лекарственных формах, которые в большинстве случаев содержат невысокую дозу – 3000 МЕ/мл.
При интраназальном введении водный раствор ИФН сталкивается с гидрофобной муцинозной слизью носовой полости. При этом образуются капли раствора, которые слабо взаимодействую с несмачиваемой поверхностью муцинозной слизи и под действием силы тяжести, при вертикальном положении пациента, эти капли скатываются за пределы носовой полости.
Рисунок 2. Взаимодействие раствора препарата с гидрофобной слизью носовой полости
Применение лекарственной формы ИФН в виде геля позволяет дозированно вводить препарат, преодолевая гидрофобную слизь полости носа, при этом, согласно проведенным исследованиям, действующее вещество из геля выделяется равномерно в течение 5 часов [20].
Рисунок 3. Кинетические кривые высвобождения действующего вещества из гелевых композиций
Лекарственная форма ИФН в виде ректальных суппозиториев позволяет ввести действующее вещество непосредственно в системный кровоток, минуя ферментативную функцию печени, поскольку липофильные неионизированные молекулы свободно проникают через слизисто-эпителиальный барьер ампулы прямой непосредственно к лимфатическим и кровеносным сосудам, далее — в большой круг кровообращения. Важно!
Всасывание из прямой кишки происходит быстрее, чем при приеме внутрь, благодаря чему повышается биодоступность лекарственного вещества. Еще один плюс суппозиториев в том, что ректальный способ введения не вызывает побочных эффектов.
Биодоступность препаратов в лек.форме «ректальные суппозитории» в объеме 80% наступает на 20 минуте и сопоставима с инъекционными формами.
Рисунок 4. Биодоступность различных лекарственных форм
Источник http://900igr.net/up/datas/207727/015.jpg
Результаты исследований свидетельствуют, что совместное применение ректальных и топических форм ИФН α-2b (свечи + гель) позволяет получать положительные результаты, которые можно видеть при оценке клинической эффективности лечения ОРВИ:
- сокращается продолжительность лихорадочного периода, интоксикационного синдрома и астенизации,
- снижается число бактериальных осложнений,
- ускоряется достижение клинической ремиссии.
Положительные клинические эффекты, как правило, сопровождаются позитивной динамикой со стороны показателей иммунной системы.
Таб. Сравнительная характеристика купирования клинических симптомов гриппа при использованиии рекомбинантного интерферона α2b с антиоксидантами (суппозитории) и умифеновира (M±m)
Рисунок 5. Снижение температуры к концу первых суток у пациентов, принимавших рекомбинантный интерферон α2b с антиоксидантами -супппозитории и умифеновир –капсулы (в%)
Комбинация ректальной и топической форм ИФН α-2b (свечи + гель) обеспечивает положительную клиническую динамику и является эффективной и безопасной терапией для больных ОРВИ и гриппом [21,22].
Рисунок 6. Опыт применения рекомбинантного ИФН- α-2b с антиоксидантами в лекформах свечи+гель
*Основная группа – лица, применявшие ИНФ α-2b с антиоксидантами;
Группа сравнения – лица, применявшие стандартную терапию
На сегодняшний день предложено несколько принципиальных схем лечения COVID-19 с помощью рекомбинантного интерферона-α2b. Так, китайские авторы предлагают для различных возрастных групп дозировки от 1 200 000 МЕ до 10 000 000 МЕ/ сутки. Меньшие дозы будут недостаточны для подавления развития вирусной инфекции, а лишь затормозят распространение вируса в организме [23].
Российские исследователями также проводятся научные исследования по разработке методик с применением высоких доз рекомбинантного ИФН–α2b с антиоксидантами в дозе от 1 млн МЕ до 3 млн.МЕ 2 раза в сутки в виде ректальных суппозиториев, с параллельным введением геля в дозе 4000 МЕ 5 раз в сутки.
Таким образом, из представленных данных можно сделать вывод о том, что рекомбинантный ИФН-α2b с антиоксидантами обладает доказанной противовирусной активностью в отношении ОРВИ и новой коронавирусной инфекции COVID-19.
