Препараты ингибиторов фактора XIa проходят клинические испытания. Предполагается, что эти средства обладают такой же эффективностью, как и прямые пероральные антикоагулянты, но имеют меньший риск развития кровотечений. Согласно результатам испытаний II фазы, применение прямых ингибиторов фактора XIa для профилактики впервые произошедшего и повторного ишемического инсульта или повторных осложнений со стороны крупных коронарных артерий сопряжено с меньшим числом случаев кровотечения, однако эффективность этих препаратов — под вопросом.
Когда Ури Зелигсон впервые выявил снижение частоты ишемического инсульта и венозной тромбоэмболии у пациентов с врожденным дефицитом фактора свертывания крови XI (FXI) [1], по всей вероятности, он не ожидал, что спустя десятилетия лекция под названием «Как превратить нарушение свертываемости крови в средство терапии?» на мемориальном симпозиуме в Тель-Авиве (2022 г.) станет обоснованием разработки нового поколения препаратов, нацеленных на FXIa. FXI — это белок системы гемокоагуляции, который синтезируется и секретируется печенью в кровь в виде зимогена, который может активироваться либо фактором XIIa, инициальным фактором контактного пути свертывания крови (т.н. внутреннего пути), либо тромбином (рис. 1). FXIa — сериновая протеаза, которая осуществляет протеолитическое расщепление FIX до FIXa и усиливает последующий внутренний путь с образованием тромбина и конечного продукта — фибрина [2].
Контрольно-проверочное клиническое исследование II фазы [3], результаты которого были опубликованы в 2015 г., показало, что антисмысловой олигонуклеотид к гену F11 (который кодирует FXI) обладает той же эффективностью и безопасностью, что и стандартная профилактика низкомолекулярным гепарином для снижения риска послеоперационного тромбоза. Эта работа проложила путь ко II фазе исследований среди пациентов с артериальной тромбоэмболией.
Преимущества воздействия на FXI-FXIa, по сравнению с существующими ингибиторами FXa или тромбина
Лица с дефицитом FXI (гемофилией С) характеризуются низким риском неспровоцированных кровотечений, хотя у них могут случаться обширные кровотечения, в особенности, из-за травм. Таким образом, прицельное воздействие на FXIa может снизить риск «спонтанного» кровотечения и в меньшей степени негативно скажется на гемостазе, по сравнению с центральными ингибиторами FXa или тромбином, прием которых связан с ежегодным риском (порядка 3 %) обширных кровотечений. Изменение содержания FXI в крови или его активности связано с риском венозной тромбоэмболии и ишемического инсульта [4]. Дефицит FXI не оказывает протективного влияния относительно развития инфаркта миокарда [1], хотя согласно некоторым сведениям существует повышенный риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у лиц с повышенной активностью FXI [4]. На основании этих данных можно предположить, что препараты, ингибирующие FXIa, могут снижать риск венозной тромбоэмболии или ишемического инсульта, однако степень влияния на тромбоз коронарных сосудов остается неопределенной, а сопутствующий риск кровотечений умеренным.
Рис. 1 | Каскад коагуляционных реакций и клиническое применение ингибиторов фактора XI при сердечно-сосудистых заболеваниях.а — Фактор XI (FXI) — словно на перекрестке между внутренним и внешним путями гемокоагуляции. Зимоген FXI синтезируется, высвобождается печенью и активируется в кровотоке FXIIa и тромбином (FIIa).
b — В ходе клинических испытаний III фазы производится оценка эффективности ингибиторов FXI среди пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), острым коронарным синдромом (ОКС) или ишемическим инсультом некардиоэмболического происхождения. Также исследуется возможность применения ингибиторов FXI в некоторых группах пациентов с высоким риском тромбоза и кровотечения, например, при терминальной стадии почечной недостаточности (тХПН).
с — Не подвергалось проверке потенциальное использование ингибиторов FXI в других группах населения с высоким риском тромбоза и кровотечения, например, среди пациентов с антифосфолипидным синдромом (АФС) или с сердечной недостаточностью. Требуется изучение в ходе будущих клинических испытаний.
Ка — калликреин.
Профилактика кардиоэмболического инсульта
В ходе клинических испытаний II фазы проводилась оценка безопасности приема препаратов-ингибиторов FXI среди пациентов с мерцательной аритмией. Согласно результатам исследования PACIFIC-AF [5] (испытуемыми стали 755 пациентов с фибрилляцией предсердий), лечение асундексином (по 20 мг или 50 мг в день) связано с более низким риском кровотечения (т.е. наблюдались преимущественно незначительные кровотечения) по сравнению с приемом апиксабана. В продолжающемся исследовании AZALEATIMI 71 (NCT04755283) проводится оценка безопасности абелацимаба (вводится по 150 мг или 90 мг подкожно один раз в месяц) в сравнении с ривароксабаном среди 1200 пациентов с мерцательной аритмией. В данном исследовании исходы являются управляемыми, и ожидаемое число эпизодов кровотечений составляет 166 при средней продолжительности наблюдения 17 месяцев. В продолжающемся исследовании OCEANIC-AF (NCT05643573) испытуемыми станут 18 000 пациентов с фибрилляцией предсердий; планируется изучить эффективность (снижение риска ишемического инсульта и системной эмболии) и безопасность (вероятность обширных кровотечений) асундексана в сравнении с апиксабаном в течение 34 месяцев наблюдения. В запланированном исследовании LIBREXIA-AF (NCT05757869) будет оцениваться эффективность милвексиана по сравнению с апиксабаном среди пациентов с фибрилляцией предсердий в течение 4 лет наблюдения.
Профилактика повторного некардиоэмболического инсульта
В исследовании IIb фазы PACIFIC-STROKE [6] испытуемыми стали 1808 пациентов с острым (< 48 ч) некардиоэмболическим ишемическим инсультом. В течение 26–52 недель они получали по 10 мг, 20 мг или 50 мг асундексиана или же плацебо, в дополнение к стандартной однократной антитромбоцитарной терапии (ОАТ) или двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ). Прием асундексина не способствовал снижению риска повторного ишемического инсульта по сравнению с плацебо, а также был связан с незначительным увеличением частоты кровотечений [6]. В исследовании AXIOMATIC-SSP (NCT03766581), испытуемыми которого были пациенты с острым ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой, получавшие милвексиан (по 10–200 мг 2 раза в день) в течение 90 дней в дополнение к ДАТ в течение 3 недель с последующим переходом к ОАТ результаты свидетельствуют о следующем. Милвексиан в дозах 50 мг и 100 мг снижает частоту ишемического инсульта, однако прием этого средства был связан с небольшим учащением эпизодов незначительных кровотечений (в дозах 50–200 мг). Эффективность (предотвращение повторного инсульта) и безопасность (эпизоды обширных кровотечений) этих ингибиторов FXI будут оцениваться среди пациентов с острым некардиоэмболическим инсультом или высоким риском транзиторной ишемической атаки в двух клинических испытаниях. В исследовании OCEANIC STROKE (NCT05686070) будет проводиться сравнение асундексиана и плацебо, в дополнении к ДАТ или ОАТ среди 9300 пациентов в течение 31 месяца. В исследовании LIBREXIA STROKE (NCT05702034) будет проведена оценка лечения милвексианом среди 15 000 испытуемых в течение 41 месяца.
Пациенты с высоким риском тромбоза и кровотечения
Терминальная стадия хронической почечной недостаточности (тХПН) связана с высоким риском как тромбозов, так и кровотечений. В настоящее время в двух клинических испытаниях проводится оценка безопасности ингибиторов FXI среди пациентов с тХПН, находящихся на гемодиализе. В исследовании RE-THINC (NCT04534114) испытуемыми являются 307 пациентов с тХПН, которые принимают антисмысловой олигонуклеотид FXI-LICA (40 мг, 80 мг или 120 мг подкожно) в течение 48 недель. В исследовании CONVERT (NCT04523220) испытуемыми являются 686 пациентов, которые получают осоцимаб в виде болюса 105 мг с последующим ежемесячным введением 52,5 мг или болюсной дозы 210 мг с последующей ежемесячной дозой 105 мг, вводимой подкожно. В клиническом исследовании III фазы LILAC-TIMI 76 (NCT05712200) проводится оценка эффективности и безопасности абелацимаба (в дозе 150 мг в месяц) среди 1900 пациентов с мерцательной аритмией (которым показана антикоагулянтная терапия) в течение 30 месяцев наблюдения, по сравнению с плацебо. Потенциальный интерес представляет исследование I фазы (NCT05419635), в котором тестируют асундексиан у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени.
Как интерпретировать результаты исследования II фазы
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что ингибиторы FXI обладают лишь небольшой степенью эффективности у пациентов с острым ишемическим инсультом в сочетании с ДАТ. Во-первых, доза и раннее время введения препарата могут иметь решающее значение для остановки образования фибрина в сочетании с действием ингибиторов активности тромбоцитов [7]. Во-вторых, различия, связанные с сосудистым руслом и источником тромбоэмболии, могут иметь значение для наблюдаемых результатов. Системная гиперкоагуляция может быть более важным аспектом для пациентов с ишемическим инсультом без выраженной фибрилляции предсердий, чем для пациентов с инфарктом миокарда, о чем также свидетельствует снижение частоты возникновения инсульта, но не инфаркта миокарда среди пациентов с атеросклеротическим заболеванием стабильного характера, которые получали ривароксабан плюс аспирин в ходе испытания COMPASS [8]. Исследование PACIFIC-AMI [9] не продемонстрировало увеличения эффективности или безопасности при добавлении аспирина в сочетании с ингибитором P2Y12, несмотря на выраженное ингибирование свободного FXIa в плазме при приеме самой высокой дозы асундексиана. Запланированное исследование LIBREXIA ACS (NCT05754957) позволит глубже изучить этот вопрос и проверить эффективность милвексиана в предотвращении серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с недавно перенесенным острым коронарным синдромом.
Есть ли основания для осторожного оптимизма?
«Препараты, воздействующие на FXI, могут улучшить антикоагулянтную терапию в отношении пользы и риска»
Возможно препараты, нацеленные на FXIa, способны сдвинуть баланс пользы и риска антикоагулянтной терапии в сторону первой. Тем не менее выраженное кровотечение, связанное с травмой, все еще может произойти и в идеале требует использования специфических нейтрализующих средств. Кроме того, в ходе исследований необходимо отслеживать побочные эффекты ингибиторов FXIa (например, регуляцию фибринолиза и механизмы, регулирующие тромбовоспаление [10]) или медикаментозное вмешательство в защитный эффект FXI на сигнальные пути BMP-SMAD1 и BMP-SMAD5 (от англ. bone morphogenetic proteins — костный морфогенетический белок) в сердце [10].
